По данным наблюдательных исследований высокий уровень мочевой кислоты сыворотки (МКС) ассоциирован с неблагоприятными исходами, включая смертность. Однако гипотеза о том, что снижение уровня МКС может улучшить прогноз у пациентов без подагры, не была подтверждена клиническими исследованиями с применением плацебо.
Наоборот, в семи недавних клинических исследованиях при применении уратснижающих препаратов с разным механизмом действия (урикозурики: лезинурад; ингибиторы ксантиноксидазы: фебуксостат; уриказа: пеглотиказа) наблюдалась более высокая смертность или тенденция к более высокой смертности у пациентов с наибольшим снижением уровня МКС.
Исследовались уратснижащие препараты всех возможных групп, что свидетельствует, что причина кроется в самом по себе снижении уровня МКС. Не является и неожиданностью, что более высокая смертность, связанная с более интенсивным снижением уровня МКС, соответствует U-образной взаимосвязи уровня МКС со смертностью в некоторых обсервационных исследованиях. Мочевая кислота отвечает за большую часть антиоксидантной емкости плазмы крови, а подход к лечению неврологических заболеваний, основанный на увеличении уровня МКС, в настоящее время активно изучается.
Ретроспективный анализ недавних клинических исследований должен показать, связана ли интенсивность снижения уровня МКС с неблагоприятными исходами, и необходимы ли исследования безопасности для формулировки рекомендаций по снижению уровня МКС до определенных пороговых значений.
U-образная ассоциация — вид нелинейной связи между явлениями, выглядит на графике следующим образом,
т. е. когда «экстремально» низкие или высокие значения фактора сопровождаются увеличением частоты какого-то события. Такой характер связи был описан, например, для риска смерти в зависимости от ИМТ, риска сердечно-сосудистых событий — от ЧСС.
Copyright © 2019. Опубликовано Elsevier Inc.
pii: S0002−9343(19)30005−1.
doi: 10.1016/j.amjmed.2018.12.010.
Potential dangers of serum urate-lowering therapy
In observational studies, high serum urate levels are associated with adverse outcomes, including mortality. However, the hypothesis that urate lowering may improve non-gout outcomes has not been confirmed by placebo-controlled clinical trials.
On the contrary, seven recent placebo-controlled trials of urate lowering drugs with different mechanisms of action (uricosuric: lesinurad; xanthine oxidase inhibition: febuxostat; uricase: pegloticase) have observed higher mortality or trends to higher mortality in gout patients with the largest decreases in serum urate. Since all urate-lowering mechanisms were implicated, this raises safety concerns about urate lowering itself.
Far from unexpected, the higher mortality associated with more intense urate lowering is in line with the U-shaped association of urate with mortality in some observational studies. Urate accounts for most of the antioxidant capacity of plasma and strategies to increase urate are undergoing clinical trials in neurological disease.
Post-hoc analysis of recent trials should explore whether the magnitude of urate lowering is associated with adverse outcomes, and safety trials are needed before guidelines recommend lowering serum urate below certain thresholds. Copyright © 2019. Published by Elsevier Inc.
