Архалофенатовая кислота ингибирует воспалительную реакцию, вызванную формированием кристаллов моноурата натрия, с помощью активации сигнальной системы AMP-активируемой протеинкиназы

В клинических исследованиях неоднократно было показано, что архалофенат, помимо урикозурической активности, обладает противовоспалительными свойствами. Каков же механизм противовоспалительного действия.

ПРЕДПОСЫЛКИ:

Архалофенатовая кислота — активная кислотная форма архалофената — является неагонистичным лигандом рецептора, активируемого пролифератором пероксисом γ (PPARγ) и обладает урикозурической активностью через ингибирование URAT1. В исследованиях II фазы было показано снижение количества обострений острого подагрического артрита в группе с лечением с помощью архалофената по сравнению с группой, где лечение проводили только аллопуринолом. Таким образом, мы исследовали противовоспалительное действие и его механизмы для архалофената и его активной кислотной формы в отношении кристаллов моноурата натрия (МН).

МЕТОДИКА:

Мы оценили ответы in vivo на кристаллы МН на модели подкожных воздушных мешков на мышах и на мышиных макрофагах, полученных из костного мозга (КММ), с помощью ферментного иммуносорбентного анализа (ELISA), ДСН-ПААГ/Вестерн блот, иммунохимии и трансмиссонной электронной микроскопии.

РЕЗУЛЬТАТЫ:

Пероральное применение архалофената (250 мг/кг) притупляет общее проникновение лейкоцитов, приток нейтрофилов и снижает уровень интерлейкина (IL)-1β, IL-6 и CXCL1 в ответ на инъекции кристаллов МН (p < 0,05 для каждого). Архалофенатовая кислота (100 мкM) способствует снижению выработки IL-1β, индуцированной кристаллами МН, в КММ с помощью ингибирования активации инфламмасом NLRP3. В дополнение, архалофенатовая кислота дозозависимо повышает активацию (как показано по фосфорилированию) AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK).

В исследованиях на нокаутных мышах AMPKα1 мы выявили, что AMPK способствует противовоспалительному действию архалофенатовой кислоты. Более того, архалофенатовая кислота снижает способность кристаллов МН подавлять активность AMPK, регулирует экспрессию множества последующих мишеней AMPK, модулирующих митохондриальные функции и оксидативный стресс, сохраняет интактность митохондриальных крист и объемную плотность и активирует противовоспалительный приток аутофагии в КММ.

ВЫВОДЫ:

Архалофенатовая кислота является противовоспалительным агентом и действует через активацию AMPK и его каскадного сигналинга в макрофагах. По-видимому, этот эффект имеет отношение к снижению обострений подагры.

McWherter C, Choi YJ, Serrano RL, Mahata SK, Terkeltaub R, Liu-Bryan R
Arthritis Res Ther. 2018 Sep 6;20(1):204. doi: 10.1186/s13075−018−1699−4.
PMID: 30189890
PMCID: PMC6127987
DOI: 10.1186/s13075−018−1699−4

eng

Arhalofenate acid inhibits monosodium urate crystal-induced inflammatory responses through activation of AMP-activated protein kinase (AMPK) signaling.

BACKGROUND:

Arhalofenate acid, the active acid form of arhalofenate, is a non-agonist peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ) ligand, with uricosuric activity via URAT1 inhibition. Phase II studies revealed decreased acute arthritis flares in arhalofenate-treated gout compared with allopurinol alone. Hence, we investigated the anti-inflammatory effects and mechanisms of arhalofenate and its active acid form for responses to monosodium urate (MSU) crystals.

METHODS:

We assessed in-vivo responses to MSU crystals in murine subcutaneous air pouches and in-vitro responses in murine bone marrow-derived macrophages (BMDMs) by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), SDS-PAGE/Western blot, immunostaining, and transmission electron microscopy analyses.

RESULTS:

Oral administration of arhalofenate (250 mg/kg) blunted total leukocyte ingress, neutrophil influx, and air pouch fluid interleukin (IL)-1β, IL-6, and CXCL1 in response to MSU crystal injection (p < 0.05 for each). Arhalofenate acid (100 μM) attenuated MSU crystal-induced IL-1β production in BMDMs via inhibition of NLRP3 inflammasome activation. In addition, arhalofenate acid dose-dependently increased activation (as assessed by phosphorylation) of AMP-activated protein kinase (AMPK).

Studying AMPKα1 knockout mice, we elucidated that AMPK mediated the anti-inflammatory effects of arhalofenate acid. Moreover, arhalofenate acid attenuated the capacity of MSU crystals to suppress AMPK activity, regulated expression of multiple downstream AMPK targets that modulate mitochondrial function and oxidative stress, preserved intact mitochondrial cristae and volume density, and promoted anti-inflammatory autophagy flux in BMDMs.

CONCLUSIONS:

Arhalofenate acid is anti-inflammatory and acts via AMPK activation and its downstream signaling in macrophages. These effects likely contribute to a reduction of gout flares.

Что определяет разный характер воспаления при подагре?

Что опре­де­ля­ет раз­ный ха­рак­тер вос­па­ле­ния при по­даг­ре? Как вли­я­ет ди­е­та, со­сто­я­ние мик­ро­фло­ры ки­шеч­ни­ка, на­след­ствен­ность и дру­гие фак­то­ры на те­че­ние при­сту­па остро­го по­даг­ри­че­ско­го арт­ри­та?

bmj
При­сту­пы остро­го по­даг­ри­че­ско­го арт­ри­та вно­сят боль­шой вклад в ухуд­ше­ние ка­че­ства жиз­ни па­ци­ен­та по со­сто­я­нию здо­ро­вья и по­это­му пред­став­ля­ют со­бой рас­ту­щую про­бле­му в об­ла­сти здра­во­охра­не­ния. Ле­че­ние при­сту­пов мо­жет быть слож­ным и до­ро­гим, от­ча­сти по при­чине ча­стых со­пут­ству­ю­щих за­боле­ва­ний. Неудо­вле­тво­рен­ные по­треб­но­сти в те­ра­пии по­даг­ры ста­но­вят­ся все бо­лее на­сущ­ны­ми, по­сколь­ку быст­ро рас­тет чис­ло гос­пи­та­ли­за­ций по при­чине по­даг­ри­че­ских атак. Кро­ме то­го, хро­ни­че­ский по­даг­ри­че­ский арт­рит мо­жет при­во­дить к по­ра­же­нию су­ста­вов и на­ру­ше­нию их функ­ции. В этом об­зо­ре рас­смат­ри­ва­ют­ся но­вые зна­ния о при­чи­нах вы­ра­жен­ной врож­ден­ной ва­ри­а­бель­но­сти от­ве­та ор­га­низ­ма че­ло­ве­ка на от­ло­же­ние кри­стал­лов ура­тов, в том чис­ле непред­ска­зу­е­мый и са­мо­раз­ре­ша­ю­щий­ся ха­рак­тер мно­гих по­даг­ри­че­ских атак. Рас­смот­ре­но, как вза­и­мо­свя­за­ны врож­ден­ный им­му­ни­тет и ак­ти­ва­ция ин­флам­ма­сом дву­мя сиг­наль­ны­ми пу­тя­ми с ра­ци­о­ном пи­та­ния, об­ме­ном ве­ществ, пи­ще­ва­ри­тель­ны­ми био­сен­со­ра­ми, мик­ро­фло­рой ки­шеч­ни­ка, ци­тос­ке­ле­том фа­го­ци­тов и судь­бой кле­ток. В пуб­ли­ка­ции об­суж­да­ет­ся роль ос­нов­ных эн­до­ген­ных ре­гу­ля­то­ров вос­па­ле­ния, в том чис­ле опре­де­лен­ных пи­ще­ва­ри­тель­ных био­сен­со­ров, и недав­но от­кры­тых ге­не­ти­че­ских и эпи­ге­не­ти­че­ских фак­то­ров. Недав­но по­лу­чен­ные све­де­ния о при­чи­нах ва­ри­а­бель­но­сти от­ве­та на фор­ми­ро­ва­ние кри­стал­лов со­лей мо­че­вой кис­ло­ты при по­даг­ре поз­во­ли­ли нам луч­ше по­нять вос­па­ли­тель­ный арт­рит и вы­явить по­тен­ци­аль­ные ми­ше­ни и стра­те­гии про­фи­лак­ти­ки и ле­че­ния по­даг­ри­че­ско­го арт­ри­та.

Terkeltaub R
BMC Medicine. 2017 Aug 18;15(1):158.
doi: 10.1186/s12916−017−0922−5.
PMID: 28818081

Спонсор выпуска новостей

eng

What makes gouty inflammation so variable?

Abstract

Acute gout arthritis flares contribute dominantly to gout-specific impaired health-related quality of life, representing a progressively increasing public health problem. Flares can be complex and expensive to treat, partly due to the frequent comorbidities. Unmet needs in gout management are more pressing given the markedly increasing gout flare hospital admission rates. In addition, chronic gouty arthritis can cause joint damage and functional impairment. This review addresses new knowledge on the basis for the marked, inherent variability of responses to deposited urate crystals, including the unpredictable and self-limited aspects of many gout flares. Specific topics reviewed include how innate immunity and two-signal inflammasome activation intersect with diet, metabolism, nutritional biosensing, the microbiome, and the phagocyte cytoskeleton and cell fate. The paper discusses the roles of endogenous constitutive regulators of inflammation, including certain nutritional biosensors, and emerging genetic and epigenetic factors. Recent advances in the basis of variability in responses to urate crystals in gout provide information about inflammatory arthritis, and have identified potential new targets and strategies for anti-inflammatory prevention and treatment of gouty arthritis.

KEYWORDS:
AMPK; Gout flare; IL-37; NLRP3 inflammasome; PGC1B; PPAR-γ; Short-chain fatty acids; miR-146a; miR-155; β-hydroxybutyrate

Fig. 1
Fig. 1
Proposed new model of fundamental factors determining the variability in timing, extent, and duration of acute inflammatory responses to tissue urate crystal deposits. The schematic depicts multiple, recently described mediators of the phenotype of acute gouty inflammation that are discussed in detail in the text, with many cited in Table. In this model, acute gouty inflammation is depicted as a fire surrounding a woodpile that is meant to pictorially represent tissue urate crystal deposits. The most recently discovered mediators of ignition of acute gouty inflammation, amplification of the process, and damping and extinguishing of the response are listed in the schematic, cited in further detail in Table, and discussed at length in the text. AMPK AMP-activated protein kinase, CARD8, Caspase recruitment domain-containing protein 8, Clec12a inhibitory C-type lectin receptor 12a, GM-CSF granulocyte macrophage-colony stimulating factor, HDAC histone deacetylase, IFN-1 type I interferon, IL-1ra IL-1 receptor antagonist, MerTK Mer tyrosine kinase receptor for phosphatidylserine, NET neutrophil extracellular trap, PPARPeroxisome Proliferator-Activated Receptor γ co-activator 1β (PPARGC1B), PMN neutrophil