Недостаточная эффективность колхицина в купировании симптомов и воспаления при остеоартрите коленного сустава (COLKOA): рандомизированное контролируемое исследование

ЦЕЛИ:

Мочевая кислота может активировать механизмы врожденного иммунитета при остеоартрите (ОА), способствуя развитию и прогрессированию заболевания. Мы оценили эффективность воздействия колхицина на болевой синдром и функциональность при симптоматическом коленном ОА (КОА) и на лежащие в основе его действия механизмы.

МЕТОДИКА:

Эффективность колхицина в отношении модификации симптоматики и воспаления при остеоартрите коленного сустава (COLKOA) — это двойное слепое, с контролем плацебо, рандомизированное исследование, в котором проводили сравнение применения колхицина перорально в дозировке 0,5 мг два раза в день в течение 16 недель с плацебо при остеоартрите коленного сустава (КОА). Первичной конечной точкой было улучшение на ≥30% показателей общего индекса выраженности остеоартроза университетов Западного Онтарио и МакМастера (WOMAC) на 16 неделе терапии.

Вторичные конечные точки включали в себя снижение болевого синдрома (0−10 по шкале Ликерта); болевой синдром по шкале WOMAC; общая оценка состояния пациента (0−100); функциональный статус; отклик по шкале международного общества по изучению артрита (OARSI) и оценки исходов ревматоидного артрита в клинических исследованиях (OMERACT); качество жизни; и изменения уровня биомаркеров метаболизма хрящевой ткани и воспаления в сыворотке крови, моче и синовиальной жидкости (СЖ), а также концентрации колхицина в плазме крови/СЖ.

РЕЗУЛЬТАТЫ:

Из 109 случайным образом распределенных участников исследования у 39% (95% доверительный интервал (ДИ) 27−52%) и 49% (95% CI 36−62%) в группах колхицина и плацебо соответственно была достигнута первичная конечная точка по окончании исследования (P = 0,284, отношение шансов 0,66, 95% ДИ 0,31−1,41). На клинических вторичных конечных точках не было выявлено убедительных доказательств различий в эффективности лечения.

Применение терапии значительно снижало средний сывороточный уровень высокочувствительного СРБ (P = 0,008) и карбоксиконцевого перекрёстно-связывающего телопептида коллагена I типа (CTXI) в СЖ (P = 0,002); при лечении имелась тенденция к снижению уровня воспалительных маркеров (IL-6, IL-8, TNFa, CD14 и IL-18 в СЖ), но данные различия не были статистически значимыми.

ВЫВОДЫ:

Применение колхицина (0,5 мг перорально дважды в день) снижает уровень биомаркеров воспаления и интенсивного метаболизма костной ткани, которые, как известно, ассоциированы с тяжестью ОА, но не смягчает симптоматику КОА в течение периода исследования в 16 недель. Оправдано проведение более долгосрочного исследования для оценки медленнодействующих модификационных эффектов в отношении заболевания.

Leung YY, Haaland B, Huebner JL, Wong SBS, Tjai M, Wang C, Chowbay B, Thumboo J, Chakraborty B, Tan MH0, Kraus VB.
Osteoarthritis Cartilage. 2018 May; 26(5): 631−640
DOI:10.1016/j.joca.2018.01.026

eng

Colchicine lack of effectiveness in symptom and inflammation modification in knee osteoarthritis (COLKOA): a randomized controlled trial

OBJECTIVES:

Uric acid may activate an innate immune response in osteoarthritis (OA), contributing to disease pathology and progression. We evaluated the effectiveness of colchicine on pain and function in symptomatic knee OA (KOA) and the underlying mechanism of action.

METHODS:

Colchicine effectiveness in symptoms and inflammation modification in knee osteoarthritis (COLKOA) was a double-blind, placebo-controlled, randomized trial comparing 16 weeks of treatment with 0.5 mg twice-daily oral colchicine to placebo for knee osteoarthritis (KOA). The primary endpoint was ≥30% improvement in total Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC) score at week 16.

Secondary endpoints included improvement in pain (0−10 Likert scales); WOMAC pain; patient global assessment (0−100); physical function; the OARSI-OMERACT response; quality of life; and change in serum, urine, synovial fluid (SF) biomarkers of cartilage metabolism and inflammation, and plasma/SF colchicine concentrations.

RESULTS:

Of 109 randomly assigned participants, 39% (95% confidence interval (CI) 27−52%) and 49% (95% CI 36−62%) in the colchicineand placebo arms respectively met the primary endpoint at study end (P = 0.284, odds ratio 0.66, 95% CI 0.31−1.41). No strong evidence of treatment differences was identified on clinical secondary endpoints. Treatment significantly reduced mean serum hs-CRP (P = 0.008) and SF CTXI (P = 0.002); treatment tended to reduce inflammatory markers (SF IL-6, IL8, TNFα, CD14 and IL-18), but these differences were not statistically significant.

CONCLUSION:

Colchicine (0.5 mg twice-daily orally) reduced inflammation and high bone turnover biomarkers known to be associated with OA severity and progression risk, but did not reduce KOA symptoms over a 16-week study period. A longer-term study to evaluate for slow-acting disease modifying effects is warranted.

TRIAL REGISTRATION:

The trial has been registered at clinicaltrials.gov as NCT02176460. Date of registration: June 26, 2014.

Прогресс в лечении заболеваний перикарда

Краткое содержание

Лечение заболеваний перикарда продвигается вперед в направлении доказательной медицины, и в последние годы было усовершенствовано за счет проведения первых рандомизированных клинических исследований в этой области, наряду с появлением новых терапевтических возможностей при рецидивирующем перикардите.

Охватываемая область:

Данный обзор сфокусирован на новейших достижениях с особым упором на лечение перикардита — область, в которой в течение последних лет был достигнут наибольший прогресс. Был произведен систематический поиск в базе Medline/Pubmed по двум специфическим ключевым запросам: «перикардит И терапия» и «перикардиальный выпот И терапия». Поиск был ограничен статьями, опубликованными за последние 5 лет, с целью выбрать наиболее новые тенденции в лечении, а также было введено ограничение по исследованиям на людях и статьям на английском языке.

Комментарии эксперта:

Противовоспалительная терапия перикардита в настоящее время четко определена, с такими препаратами первой линии, как нестероидные противовоспалительные препараты плюс колхицин; низкие дозы кортикостероидов с постепенным медленным снижением дозы в качестве второй линии и в случае специфических показаний (например, отдельные системные воспалительные заболевания, почечная недостаточность, беременность, пациенты с несовместимым лечением, такими как пероральный прием антикоагулянтов), а также варианты для терапии третьей линии в случае множественных рецидивов (например, азатиоприн, внутривенное применение иммуноглобулинов, и особенно анакинра).

Galluzzo A, Imazio M
Expert Rev Cardiovasc Ther. 2018 Sep; 16(9): 635−643
DOI: 10.1080/14779072.2018.1510315

eng

Advances in medical therapy for pericardial diseases.

Medical therapy of pericardial diseases is moving forward to the road of evidence-based medicine and has improved in the last years because of the first randomized clinical trials in the area as well as new therapeutic options for recurrent pericarditis.

Areas covered:

The present review will focus on more recent advances with a special emphasis on the treatment of pericarditis, the area with more significant improvements in the last years. Medline/Pubmed Library were systematically screened with two specific key searches: 'pericarditis AND therapy' and 'pericardial effusion AND therapy'. The search was restricted to articles published in the last 5 years, in order to select the latest novelties in medical treatment and was restricted to 'human' studies and papers in English.

Expert commentary:

The anti-inflammatory therapy of pericarditis has been now well defined with first-line agents represented by nonsteroidal anti-inflammatory drugs plus colchicine, low-dose corticosteroids with slow tapering as second-line agents and for specific indications (e.g. specific systemic inflammatory diseases, renal failure, pregnancy, patients with interfering therapies such as oral anticoagulants), and third-line options in case of multiple recurrences (e.g. azathioprine, intravenous immunoglobulins, and especially anakinra).

Какой параметр необходимо использовать для определения резистентности к терапии колхицином у пациентов с семейной средиземноморской лихорадкой?

ЦЕЛИ:

Колхицин является основной терапии при семейной средиземноморской лихорадке (ССЛ); однако 5−10% пациентов являются резистентными к терапии колхицином. Стандартные утвержденные параметры для определения резистентности к колхицину отсутствуют. Целью работы было сравнить существующие параметры для определения резистентности к колхицину как у взрослых пациентов, так и у детей с ССЛ, для определения наилучшего параметра.

МЕТОДИКА:

Был проведен анализ историй 385 пациентов с ССЛ, и были отобраны пациенты, получавшие терапию антителами к интерлейкину 1. Терапия анти-ИЛ-1 была назначена экспертами на основании имеющегося опыта. Ко всем пациентам были применены одиннадцать параметров резистентности (определенных в результате поиска в базе данных PubMed по запросу устойчивость к колхицину при ССЛ). Результаты были проанализированы повторно после исключения пациентов, у которых не было отмечено клинических обострений, но были стабильно высокие ревматические пробы (РП) и/или амилоидоз.

РЕЗУЛЬТАТЫ:

Шестьдесят пациентов (40 взрослых/20 детей), получающих анти-ИЛ-1 терапию, были включены в данное исследование как резистентные к терапии колхицином. Большинство пациентов соответствовало параметру 5 (93,3%). Параметру 9 соответствовало наименьшее количество (26%). Достоверно более высокий процент взрослых пациентов соответствовал параметрам 4 и 6 по сравнению с детьми (87,5% по сравнению с 50%, p=0,002; 75% по сравнению с 40%, p=0,008, соответственно).

После исключения пациентов без клинических обострений наибольший процент пациентов соответствовал параметру 2 (94,4%). Мы объединили частоту обострений (>1 стандартного приступа за 3 месяца) из параметра 2 и наличие амилоидоза/повышение РП (повышение в ≥2/3 РП) из параметра 5 для создания нового параметра, которому соответствовали 59 (98,3%) пациентов с ССЛ, резистентных к терапии колхицином.

ВЫВОДЫ:

Параметры определения резистентности к терапии колхицином остаются по-прежнему спорными. Параметрам с клиническими и лабораторными критериями соответствовал больший процент пациентов, нежели параметрам, не включавшим лабораторные критерии. Однако по-прежнему отсутствуют надлежащие параметры для периода без обострений и присутствия РП.

Erden A, Batu ED, Sarı A, Sönmez HE, Armagan B, Demir S, Fırat E, Bilginer Y, Bilgen SA, Karadağ Ö, Kalyoncu U, Kiraz S, Ertenli I, Özen S, Akdogan A.
ClinExpRheumatol. 2018 Nov 12
PMID: 30418112

eng

Which definition should be used to determine colchicine resistance among patients with familial Mediterranean fever?

OBJECTIVES:

Colchicine is the main therapy for familial Mediterranean fever (FMF); however, 5−10% of patients are colchicine-resistant. There is no standard and validated definition for colchicine resistance. We aimed to compare the existing definitions for colchicine resistance in both adult and paediatricFMF patients to find out the best definition to determine colchicine-resistant patients.

METHODS:

385FMF patients were evaluated and patients receiving anti-interleukin-1 treatment were included. The anti-IL-1 therapy had been initiated by the experts in the past based on their experience. Eleven different definitions (found out after PubMed search for colchicine resistance in FMF) were applied to all patients. Results were re-analysed after excluding the patients who had no clinical attacks but persistently high acute phase reactants (APRs) and/or amyloidosis.

RESULTS:

Sixty patients (40 adults/20 children) who had been using anti-IL-1 therapy were included into this study as colchicine-resistant patients. The highest percentage of patients fulfilled definition 5 (93.3%). Definition 9 had the poorest performance (26%). Significantly, a higher percentage of adult patients met definitions 4 and 6 than paediatric patients (87.5% vs. 50%, p=0.002; 75% vs. 40%, p=0.008, respectively). After excluding patients without clinical attacks, the highest percentage of patients fulfilled definition 2 (94.4%). We combined the attack frequency (>1 typical episode/3 months) in definition 2 and presence of amyloidosis/APR increase (increase in ≥2/3 APRs) in definition 5 to create a new definition which was met by 59 (98.3%) colchicine-resistant FMF patients.

CONCLUSIONS:

Definition of colchicine resistance is still controversial. Definitions with both clinical and laboratory criteria were met by a higher percentage of resistant patients than those without laboratory criteria. However, the proper definitions for the attack-free period and persistence of APRs are still lacking.

Многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, в параллельных группах, сравнительное исследование фебуксостата в сравнении с аллопуринолом у китайских пациентов с подагрой и гиперурикемией

ЦЕЛЬ:

Фебуксостат, инновационный непуриновый селективный ингибитор ксантиноксидазы, был рассмотрен как потенциальная альтернатива аллопуринолу у пациентов с гиперурикемией. Целью данного исследования было сравнение эффективности в снижении уровня мочевой кислоты и безопасности ежедневного применения фебуксостата и аллопуринола у пациентов подагрой с гиперурикемией в Китае.

МЕТОДИКА:

Пациенты с подагрой (n = 512) с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови (сМК) не менее 8,0 мг/дл были рандомизированы в группы ежедневного приема фебуксостата в дозировке 40 мг или 80 мг, либо аллопуринола в дозировке 300 мг в течение 28 недель. В период с 1 по 8 неделю проводилась профилактика обострений подагры при помощи мелоксикама или колхицина. Первичной конечной точкой был процент пациентов, у которых концентрация сМК достигла показателя < 6,0 мг/дл в трех последних ежемесячных измерениях.

РЕЗУЛЬТАТЫ:

Первичная конечная точка была достигнута у 44,77% пациентов, принимавших фебуксостат в дозировке 80 мг, у 27,33% из тех, кто принимал фебуксостат в дозировке 40 мг, и 23,84% из принимавших аллопуринол. Эффективность в группе терапии фебуксостатом в дозировке 80 мг была выше, чем в группах аллопуринола (Р < 0,0001) и фебуксостата в дозировке 40 мг (Р = 0,0008).

Эффективность в группе приема фебуксостата в дозировке 40 мг статистически не уступала эффективности в группе терапии аллопуринолом. Во время заключительного визита не наблюдалось существенного изменения количества тофусов относительно исходного уровня в каждой группе лечения. Частота обострений подагры, требующих лечения с 9 по 28 недели, а также частота нежелательных явлений были сходными среди групп лечения.

ВЫВОДЫ:

Эффективность снижения сМК при ежедневном приеме фебуксостата в дозировке 80 мг была выше, нежели при приеме фебуксостат в дозировке 40 мг и аллопуринола в дозировке 300 мг, где была показана сопоставимая эффективность. Безопасность фебуксостата и аллопуринола была сходной при испытанных дозах.

Huang X, Du H, Gu J, Zhao D, Jiang L, Li X, Zuo X, Liu Y, Li Z, Li X, Zhu P, Li J, Zhang Z, Huang A, Zhang Y, Bao C.
Int J Rheum Dis. 2014 Jul; 17 (6): 679−86
DOI: 10.1111/1756−185X.12266

eng

An allopurinol-controlled, multicenter, randomized, double-blind, parallel between-group, comparative study of febuxostat in Chinese patients with gout and hyperuricemia

AIM:

Febuxostat, a novel non-purine selective inhibitor of xanthine oxidase, has been identified as a potential alternative to allopurinol in patients with hyperuricemia. The purpose of this study was to compare the urate-lowering (UL) efficacy and safety of daily febuxostat and allopurinol in Chinese gout patients with hyperuricemia.

METHODS:

Gout patients (n = 512) with serum uric acid (sUA) concentrations of at least 8.0 mg/dL were randomized to receive daily febuxostat 40 mg or 80 mg or allopurinol 300 mg for 28 weeks. Prophylaxis against gout flares with meloxicam or colchicine was provided during weeks 1 through 8. The primary endpoint was the percentage of subjects achieving a sUA concentration of <6.0 mg/dL at the last three monthly measurements.

RESULTS:

The primary endpoint was reached in 44.77% of patients receiving 80 mg of febuxostat, 27.33% of those receiving 40 mg of febuxostat, and 23.84% of those receiving allopurinol. The UL efficacy in the febuxostat 80 mg group was higher than in the allopurinol (P < 0.0001) and febuxostat 40 mg (P = 0.0008) groups. The UL efficacy of the febuxostat 40 mg group was statistically non-inferior to that of the allopurinol group. No significant change in the number of tophi was observed during the final visit relative to baseline in each treatment group. The rate of gout flares requiring treatment from weeks 9 through 28 and the incidence of adverse events was similar among treatment groups.

CONCLUSIONS:

The UL efficacy of daily febuxostat 80 mg was greater than that of febuxostat 40 mg and allopurinol 300 mg, which exhibited comparable UL efficacy. Safety of febuxostat and allopurinol was comparable at the doses tested.

© 2014 Asia Pacific League of Associations for Rheumatology and Wiley Publishing Asia Pty Ltd.

Опыт подбора обуви и факторы, способствующие выбору обуви у людей с подагрой: исследование на основе комбинированных методов с использованием онлайн-опроса

ПРЕДПОСЫЛКИ:

При подагре часто повреждаются суставы стопы, в особенности первый плюснефаланговый сустав. Люди с подагрой обычно носят плохо сидящую обувь, которой не хватает амортизации и поддержки, что может в дальнейшем спровоцировать появление боли в ногах и инвалидизацию. В качестве эффективного немедикаментозного вмешательства может выступать использование обуви с хорошей амортизацией и контролем движения. В настоящее время информация об опыте подбора обуви у людей с подагрой ограничена. Целью данного исследования было изучение характеристик обуви, опыта подбора обуви и факторов, способствующих выбору обуви, у людей, страдающих подагрой.

МЕТОДИКА:

Онлайн-опрос пользователей, посещающих образовательный веб-сайт, посвященный подагре. Участники опроса самостоятельно сообщили о наличии диагноза «подагра». Опрос из 17 пунктов включал вопросы для выявления демографических и клинических характеристик, типа используемой обуви, уровня сложности подбора подходящей обуви и факторов, способствующих выбору той или иной обуви. Для представления результатов исследования использовалась комбинированная количественная и качественная методология.

РЕЗУЛЬТАТЫ:

Респонденты опроса (n = 83) были преимущественно представителями белой европеоидной расы (84%), мужского пола (58%) и в возрасте от 46 до 75 лет (73%). У тридцати девяти процентов из респондентов диагноз был поставлен недавно (<12 месяцев), у 43% подагра была в течение 1−10 лет, и у 19% болезнь длилась более 10 лет. Воспалительные явления в стопах были отмечены у 77 (93%) респондентов, в основном в суставе большого пальца (73%).

Семьдесят шесть (92%) участников ответили на вопросы об обуви. Наиболее популярными оказались такие модели, как закрытая спортивная обувь (88%), прочная обувь для ходьбы (79%) и повседневная закрытая мягкая обувь на плоской подошве без шнуровки (63%). Ортопедическую обувь использовали наиболее редко (16%). Комфорт, посадка, поддержка и легкость надевания/снятия — свойства, которые чаще всего оценивались как важные или очень важные при выборе обуви.

Более половины респондентов (64%) сообщили о трудностях с подбором обуви. На основе качественного анализа были определены три категории, охватывающие семь подкатегорий, описывающие опыт подбора обуви. В категории были включены трудности с поиском подходящей обуви, влияние обуви на активность и предпочтительные варианты обуви.

ВЫВОДЫ:

Людям с подагрой необходима удобная обувь, которая соответствует стопе, подходит для широкой стопы, изготовлена из податливых материалов с регулируемыми ремешками. Основные препятствия, связанные с обувью, включают трудности с поиском обуви, которая достаточно широка, подходит для работы и эстетически приятна. Эти результаты предоставляют клиницистам важное представление о приоритетах и потребностях людей с подагрой, которые следует учитывать при разработке специализированной обуви.

Brenton-Rule A, Dalbeth N, Edwards NL, Rome K
J Foot Ankle Res. 2019 Jan 8; 2: 3
DOI:10.1186/s13047−018−0313-y

eng

Experience of finding footwear and factors contributing to footwear choice in people with gout: a mixed methods study using a web-based survey

BACKGROUND:

Gout frequently affects the foot, particularly the first metatarsophalangeal joint. People with gout commonly wear ill-fitting footwear that lacks cushioning and support, which may further contribute to foot pain and disability. Footwear with good cushioning and motion control may be an effective non-pharmacological intervention. Currently, there is limited understanding about the footwear experience in people with gout. The aim was to understand footwear characteristics, experience of finding footwear, and factors contributing to footwear choice, in people with gout.

METHODS:

A web-based survey of people visiting a gout education website. Participants self-reported a diagnosis of gout. The 17-item survey included questions to elicit demographic and clinical characteristics, type of footwear worn, level of difficulty finding appropriate footwear, and factors contributing to choices about footwear. A mixed quantitative and qualitative methodology was used to report survey findings.

RESULTS:

Survey respondents (n = 83) were predominately White/Caucasian (84%), male (58%), and aged between 46 and 75 years-old (73%). Thirty-nine percent were newly diagnosed (< 12 months), 43% had gout for 1−10 years, and 19% had disease over 10 years. Goutflares in the feet were reported by 77 (93%) respondents, mostly in the big toe joint (73%). Seventy-six (92%) participants completed questions about footwear.

Closed-in athletic shoes (88%), sturdy walking shoes (79%), and casual closed-in slip-on shoes (63%) were most frequently worn. Orthopaedic shoes were worn least often (16%). Comfort, fit, support, and ease to put on/take off were the features most often rated as important or very important when choosing footwear. Over half the respondents (64%) reported difficulty in finding footwear.

Three categories, encompassing seven subcategories, were identified from the qualitative analysis to describe experiences of footwear. Categories included difficulty finding suitable shoes; impact of shoes on activity; and preferred footwear.

CONCLUSIONS:

People with gout need comfortable shoes that conform to the foot, have a wide opening, made from pliable materials with adjustable straps. The main barriers related to footwear include difficulty finding shoes that are wide enough, suitable for work and aesthetically pleasing. These findings provide clinicians with important insights into the priorities and needs of people with gout that should be considered when developing footwear interventions.

Потенциальная опасность уратснижающей терапии

По данным наблюдательных исследований высокий уровень мочевой кислоты сыворотки (МКС) ассоциирован с неблагоприятными исходами, включая смертность. Однако гипотеза о том, что снижение уровня МКС может улучшить прогноз у пациентов без подагры, не была подтверждена клиническими исследованиями с применением плацебо.

Наоборот, в семи недавних клинических исследованиях при применении уратснижающих препаратов с разным механизмом действия (урикозурики: лезинурад; ингибиторы ксантиноксидазы: фебуксостат; уриказа: пеглотиказа) наблюдалась более высокая смертность или тенденция к более высокой смертности у пациентов с наибольшим снижением уровня МКС.

Исследовались уратснижащие препараты всех возможных групп, что свидетельствует, что причина кроется в самом по себе снижении уровня МКС. Не является и неожиданностью, что более высокая смертность, связанная с более интенсивным снижением уровня МКС, соответствует U-образной взаимосвязи уровня МКС со смертностью в некоторых обсервационных исследованиях. Мочевая кислота отвечает за большую часть антиоксидантной емкости плазмы крови, а подход к лечению неврологических заболеваний, основанный на увеличении уровня МКС, в настоящее время активно изучается.

Ретроспективный анализ недавних клинических исследований должен показать, связана ли интенсивность снижения уровня МКС с неблагоприятными исходами, и необходимы ли исследования безопасности для формулировки рекомендаций по снижению уровня МКС до определенных пороговых значений.

U-образная ассоциация — вид нелинейной связи между явлениями, выглядит на графике следующим образом,

т. е. когда «экстремально» низкие или высокие значения фактора сопровождаются увеличением частоты какого-то события. Такой характер связи был описан, например, для риска смерти в зависимости от ИМТ, риска сердечно-сосудистых событий — от ЧСС.

Copyright © 2019. Опубликовано Elsevier Inc.

Am J Med. 2019 Jan 3.

pii: S0002−9343(19)30005−1.

doi: 10.1016/j.amjmed.2018.12.010.

eng

Potential dangers of serum urate-lowering therapy

In observational studies, high serum urate levels are associated with adverse outcomes, including mortality. However, the hypothesis that urate lowering may improve non-gout outcomes has not been confirmed by placebo-controlled clinical trials.

On the contrary, seven recent placebo-controlled trials of urate lowering drugs with different mechanisms of action (uricosuric: lesinurad; xanthine oxidase inhibition: febuxostat; uricase: pegloticase) have observed higher mortality or trends to higher mortality in gout patients with the largest decreases in serum urate. Since all urate-lowering mechanisms were implicated, this raises safety concerns about urate lowering itself.

Far from unexpected, the higher mortality associated with more intense urate lowering is in line with the U-shaped association of urate with mortality in some observational studies. Urate accounts for most of the antioxidant capacity of plasma and strategies to increase urate are undergoing clinical trials in neurological disease.

Post-hoc analysis of recent trials should explore whether the magnitude of urate lowering is associated with adverse outcomes, and safety trials are needed before guidelines recommend lowering serum urate below certain thresholds. Copyright © 2019. Published by Elsevier Inc.

Риск хронической болезни почек у пациентов с подагрой и влияние уратснижающей терапии: популяционное когортное исследование

ПРЕДПОСЫЛКИ:

Взаимосвязь между подагрой и заболеваниями почек общепризнанна, однако лишь в небольшом количестве исследований было изучено, является ли подагра фактором риска последующей хронической болезни почек (ХБП). Кроме того, неявно влияние уратснижающей терапии (УСТ) на развитие ХБП при подагре. Целью данного исследования был подсчет риска развития ХБП стадии ≥3 у пациентов с подагрой и влияния УСТ.

МЕТОДИКА:

Данное исследование является ретроспективным когортным исследованием с использованием данных из базы данных исследований общей клинической практики (БДИОКП). Пациенты с впервые возникшей подагрой были выявлены на основании медицинских карт терапевтической практики в период с 1998 по 2016 год, и они случайным образом были сопоставлены в соотношении 1:1 с пациентами без такого диагноза на основании возраста, пола, доступного периода последующего наблюдения и практики.

Первичным исходом было развитие ХБП стадии ≥3 на основании расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) или установленного диагноза. Абсолютные скорости изменения (АСИ) и скорректированные отношения рисков (ОР) были подсчитаны с помощью регрессионной модели Кокса. Риск развития ХБП оценивали среди пациентов, которым была прописана УСТ в течение от 1 до 3 лет после постановки диагноза подагра.

РЕЗУЛЬТАТЫ:

Пациенты с впервые диагностированной подагрой (n = 41446) были соотнесены с пациентами без подагры. Развитие ХБП стадии ≥3 было выше в группе с подагрой, нежели в группе без (АСИ 28,6 по сравнению с 15,8 на 10000 человеко-лет). Подагра была связана с повышенным риском впервые диагносированной ХБП (скорректированные ОР 1,78 95% ДИ от 1,70 до 1,85). У тех пациентов, которым была назначена УСТ, был выше риск развития впервые диагностированной ХБП, однако дальнейшая корректировка привела к отсутствию достоверности во всех подгруппах (кроме 3-хлетнего анализа среди женщин (скорректированные ОР 1,31 95% ДИ от 1,09 до 1,59)).

ПеременнаяПрименявшие УСТНе применявшие УСТ
nЧасто-
та*
95% ДИnЧасто-
та*
95% Д
1 год
Вся популяция
67434.331.8, 37.0405823.322.6, 24.0
Мужчина45026.424.1, 28.9287819.819.1, 20.5
Женщина22486.776.1, 98.9118041.038.7, 43.4
3 года
Вся популяция
54926.124.0, 28.4202719.318.4, 20.1
Мужчина39020.718.8, 22.9153817.516.6, 18.4
Женщина15971.160.9, 83.148928.325.9, 31.0
ПеременнаяНескорректированноеСкорректированное*
Отношение
рисков
95% ДИОтношение
рисков
95% ДИ
1 год
Вся популя-
ция
1.471.35, 1.591.090.99, 1.18
Мужчины1.331.21, 1.471.080.98, 1.20
Женщины2.011.74, 2.321.110.96, 1.29
3 года
Вся популя-
ция
1.351.23, 1.491.030.94, 1.14
Мужчины1.191.06, 1.330.960.85, 1.07
Женщины2.432.03, 2.901.311.09, 1.59

ВЫВОДЫ:

В данном исследовании было продемонстрировано, что подагра является фактором риска для впервые диагностированной ХБП стадии ≥3. Предполагается дальнейшее исследование по изучению механизмов, за счет которых подагра может повышать риск ХБП, а также возможности оптимального использования УСТ для снижения риска прогрессирования ХБП.

Roughley M, Sultan AA, Clarson L, Muller S, Whittle R, Belcher J, Mallen CD, Roddy E.
Arthritis Res Ther. 2018 Oct 30; 20(1): 243
doi: 10.1186/s13075−018−1746−1.

eng

Risk of chronic kidney disease in patients with gout and the impact of urate lowering therapy: a population-based cohort study

BACKGROUND:

An association between gout and renal disease is well-recognised but few studies have examined whether gout is a risk factor for subsequent chronic kidney disease (CKD). Additionally, the impact of urate-lowering therapy (ULT) on development of CKD in goutis unclear. The objective of this study was to quantify the risk of CKD stage ≥ 3 in people with gout and the impact of ULT.

METHODS:

This was a retrospective cohort study using data from the Clinical Practice Research Datalink (CPRD). Patients with incident gout were identified from general practice medical records between 1998 and 2016 and randomly matched 1:1 to patients without a diagnosis of gout based on age, gender, available follow-up time and practice. Primary outcome was development of CKD stage ≥ 3 based on estimated glomerular filtration rate (eGFR) or recorded diagnosis. Absolute rates (ARs) and adjusted hazard ratios (HRs) were calculated using Cox regression models. Risk of developing CKD was assessed among those prescribed ULT within 1 and 3 years of gout diagnosis.

RESULTS:

Patients with incident gout (n = 41,446) were matched to patients without gout. Development of CKD stage ≥ 3 was greater in the exposed group than in the unexposed group (AR 28.6 versus 15.8 per 10,000 person-years). Gout was associated with an increased risk of incident CKD (adjusted HR 1.78 95% CI 1.70 to 1.85). Those exposed to ULT had a greater risk of incident CKD, but following adjustment this was attenuated to non-significance in all analyses (except on 3-year analysis of women (adjusted HR 1.31 95% CI 1.09 to 1.59)).

CONCLUSIONS:

This study has demonstrated gout to be a risk factor for incident CKD stage ≥ 3. Further research examining the mechanisms by which gout may increase risk of CKD and whether optimal use of ULT can reduce the risk or progression of CKD in gout is suggested.

Влияние фенофибрата на уровень мочевой кислоты у пациентов с подагрой

Подагра является хроническим заболеванием, ассоциированным с отложением кристаллов моноурата натрия и сопровождающееся диабетом, повышенным артериальным давлением и дислипидемией. У пациентов с подагрой часто встречается гипертриглицеридемия, и фенофибрат часто используется для снижения уровня триглицеридов.

Целью данного исследования было определение влияния снижения уровня мочевой кислоты с помощью фенофибрата у пациентов, которые получают уратснижающие препараты по поводу подагры (а именно, ингибиторы ксантиноксидазы — аллопуринол и фебуксостат). Были собраны данные по 863 пациентам из электронных медицинских карт, включающие информацию по основным заболеваниям, лабораторным исследованиям и лекарственному анамнезу.

Среди всех пациентов, 70 (8,11%) принимали фенофибрат наряду с аллопуринолом или фебуксостатом. Пациенты мужского пола и молодые пациенты чаще принимали фенофибрат, и у тех пациентов, которые принимали ингибиторы ксантиноксидазы и фенофибрат, реже встречалось повышенное артериальное давление, нежели у тех, кто принимал только ингибиторы ксантиноксидазы. После проведенной терапии уровень мочевой кислоты в сыворотке крови достоверно сильнее снижался (-1,81±2,41 по сравнению с -2,40±2,28 мг/дл, p=0,043) у пациентов с дополнительным применением фенофибрата, нежели у тех, кто принимал только аллопуринол или фебуксостат.

Эффект снижения уровня мочевой кислоты был более выраженным (b=-1,098, p<0,001) у пациентов, принимавших глюкокортикоиды, нежели у тех, кто принимал другие препараты. Не было отмечено различий в уровнях креатинина, азота мочевины крови и активности аминотрансфераз у пациентов, которым проводили терапию с добавлением фенофибрата или без него.

Применение фенофибрата приводит к дополнительному снижению уровня мочевой кислоты, не приводя к изменениям в результатах функциональных тестов почек и печени, что позволяет предположить, что добавление фенофибрата является приемлемым вариантом для лечения подагры у пациентов с высоким уровнем триглицеридов.

Jung JY, Choi Y, Suh CH, Yoon D, Kim HA.
Sci Rep. 2018 Nov 13;8(1):16767
doi: 10.1038/s41598−018−35175-z.

eng

Effect of fenofibrate on uric acid level in patients with gout

Gout is a chronic disease associated with deposition of monosodium urate crystals and accompanied by diabetes, hypertension, and dyslipidemia. Hypertriglyceridemia is common among patients with gout, and fenofibrateis usually used to reduce triglyceride levels.

The aim of this study is to determine the effect of uric acid reduction by fenofibrate in patients with gout administered uric acid lowering agents (viz., the xanthine oxidase inhibitors allopurinol and febuxostat). Data from 863 patients with gout were collected from electronic medical records comprising information on underlying diseases, laboratory findings, and drug histories.

Among all the patients, 70 (8.11%) took fenofibrate with allopurinol or febuxostat. Male and young patients took fenofibrate more frequently, and hypertension was less frequent in patients administered xanthine oxidase inhibitors and fenofibrate than in those administered only xanthine oxidase inhibitors.

After the treatment, serum uric acid levels more significantly decreased (-1.81 ± 2.41 vs. -2.40 ± 2.28 mg/dL, p = 0.043) in patients with fenofibrate cotreatment, than in those administered allopurinol or febuxostat alone. The effect of uric acid reduction was larger (b = -1.098, p < 0.001) in patients taking glucocorticoids than in those administered other treatments. There was no difference in the levels of creatinine, blood urea nitrogen, and aminotransferases between patients treated with and without fenofibrate.

Fenofibrate additionally reduced uric acid levels without showing any change in the results of renal or liver function tests, suggesting that the addition of fenofibrate is a reasonable option for treating gout in patients having high triglyceride levels.

Колхицин: возможный противовоспалительный препарат при атеросклерозе

ЦЕЛЬ:

Было показано, что воспаление играет центральную роль в развитии и прогрессировании атеросклероза. Несмотря на детальное понимание его основной роли и клеточных механизмов, задействованных в развитии воспаления при атеросклерозе, в отношении поиска подходящих препаратов для его лечения наблюдается очень медленный прогресс.

В недавнем клиническом исследовании CANTOS было показано, что ингибитор интерлейкина-1β канакинумаб может улучшать исходы острого коронарного синдрома. Но так как этот препарат является моноклональным антителом, он дорогостоящий, и его применение в качестве длительной терапии затруднено. В данном обзоре объединены недавние исследования по поиску эффективных и доступных альтернатив канакинумабу.

НЕДАВНИЕ ОТКРЫТИЯ:

Статины обладают противовоспалительными свойствами, однако отделить эффект по снижению ЛПНП от противовоспалительного сложно. Были проведены исследования препаратов, действие которых находятся за пределами каскада интерлейкина-1β (IL-1β), но подходящего кандидата среди них не нашлось. На основании подтверждения принципа действия, продемонстрированного успешным действием канакинумаба, тщательной оценке в настоящий момент подвергаются другие кандидаты, направленные на каскад IL-1β. Наиболее вероятными кандидатами являются низкие дозы метотрексата и низкие дозы колхицина. Описаны возможные механизмы действия и текущие клинические исследования.

ВЫВОДЫ:

Воздействие на каскад IL-1β доказало эффективность при применении канакинумаба, однако его стоимость и сложности при применении ограничивают его использование в качестве антиатеросклеротического средства. Низкие дозы метотрексата и низкие дозы колхицина являются допустимыми и более доступными альтернативами, эффективность и безопасность которых в настоящее время тщательно изучается в крупных рандомизированных контролируемых исследованиях.

Thompson PL, Nidorf SM
CurrOpinLipidol. 2018 Dec; 29 (6): 467−473
doi: 10.1097/MOL.0000000000000552

eng

Colchicine: an affordable anti-inflammatory agent for atherosclerosis

PURPOSE OF REVIEW:

Inflammation has been shown to be central to the development and progression of atherosclerosis. Despite detailed understanding of its central role and the cellular dynamics, which contribute to atherosclerotic inflammation, there has been slow progress in finding suitable agents to treat it. The recent CANTOS trial showed that the interleukin-1β inhibitor canakinumabcan improve outcomes after acute coronary syndromes. Being a monoclonal antibody, it is expensive and inconvenient to administer for long-term treatment. This review summarizes recent work in finding effective, affordable alternatives to canakinumab.

RECENT FINDINGS:

Statin drugs have anti-inflammatory properties but separating their LDL lowering effect from their anti-inflammatory effect has been difficult. Drugs acting on targets outside of the interleukin-1β (IL-1β) pathway have been tested without finding a suitable candidate. Following the proof of principle provided by the success of canakinumab, other candidates targeting the IL-1β pathway are undergoing detailed evaluation. The most likely candidates are low-dose methotrexate and low-dose colchicine. The potential mechanisms and ongoing clinical trials are described.

SUMMARY:

Targeting the IL-1β pathway has already been successful with canakinumab but its expense and inconvenience of administration may limit its widespread uptake for controlling inflammation in atherosclerosis. Low-dose methotrexate and low-dose colchicine are affordable and more accessible alternatives, currently undergoing detailed evaluation for safety and efficacy in large randomized controlled trials.

Роль колхицина в профилактике цереброваскулярной ишемии

ВВЕДЕНИЕ

Несмотря на доказанную эффективность антитромботической, липидснижающей терапии, снижения артериального давления и изменения образа жизни в профилактике повторного ишемического инсульта, риск инсульта, коронарного синдрома и смерти от сердечно-сосудистых причин остается существенным даже у пациентов, получающих высокие дозы препаратов, доказавших свою эффективность во вторичной профилактике.

МЕТОДИКА:

В настоящем обзоре суммированы доступные данные по взаимосвязи системного воспаления с клиническими проявлениями атеросклероза, в т. ч. с рецидивирующей цереброваскулярной ишемией. Также обсуждается потенциальный эффект колхицина в подавлении воспаления, сопровождающего атеросклероз, стабилизации бляшки и профилактике тромбоэмболии.

РЕЗУЛЬТАТЫ:

Накопленная доказательная база позволяет предположить, что воспаление играет ключевую роль в дестабилизации атеросклеротической бляшки и развитии тромбоэмболии, при этом клетки, ответственные за развитие воспаления, задействованы на всех стадиях развития атеросклероза. Таким образом, противовоспалительная терапия, направленная по подавление воспаления в атеросклеротической бляшке, может вносить значимый вклад в стабилизацию бляшки и предотвращение тромбоэмболических осложнений. Как известно, колхицин обладает многокомпонентным противовоспалительным действием, включая ингибирование полимеризации микротубул, приводящее к пониженной секреции в моноцитах-макрофагов. В настоящее время идет набор в рандомизированное контролируемое исследование CONVINCE пациентов с инсультом для оценки влияния ежедневного применения низких доз колхицина на снижении частоты рецидива инсульта и серьезных сосудистых событий.

ВЫВОДЫ:

Воспалительные каскады, по-видимому, являются ключевыми медиаторами в реализации атеросклеротического процесса, дестабилизации атеросклеротической бляшки и тромбоэмболии. Колхицин, как новейший терапевтический подход, может выступить в качестве безопасного и эффективного ингибитора воспалительного каскада у пациентов с экстра- или интракраниальным атеросклерозом или артериолосклерозом, приводя к снижению частоты сосудистых событий.

Tsivgoulis G, Katsanos AH, Giannopoulos G, Panagopoulou V, Jatuzis D, Lemmens R Deftereos S, Kelly PJ.
The Role of Colchicine in the Prevention of Cerebrovascular Ischemia.
Curr Pharm Des. 2018; 24 (6): 668−674.
doi: 10.2174/1381612824666180116100310.

eng

The Role of Colchicine in the Prevention of Cerebrovascular Ischemia

INTRODUCTION:

Despite the proven efficacy of anti-thrombotic, lipid-lowering, anti-hypertensive therapies and lifestyle modification changes for secondary ischemic stroke prevention, the risk of recurrent stroke, coronary events and vascular death remains substantial even for patients treated with high rates of established secondary preventive medications.

METHODS:

In the present review, we summarize available literature data on the association between systemic inflammation and symptomatic atherosclerosis including recurrent cerebral ischemia. We also highlight the potential role of colchicine in the suppression of atherosclerosis-induced inflammation, plaque stabilization and thromboembolism prevention.

RESULTS:

Accumulating evidence suggests that inflammation is of key importance in the pathophysiology of atherosclerotic plaque de-stabilization and thromboembolism, with inflammatory cells being involved in all stages of atherosclerosis development. Therefore, anti-inflammatory therapies targeting the atherosclerotic plaque inflammation may be important contributors in plaque stabilization and in the prevention of thromboembolic events. Colchicine is known to have multiple anti-inflammatory properties including inhibition of microtubule polymerization, leading to reduced secretion in monocyte-macrophages. Currently the randomized controlled CONVINCE trial is enrolling stroke patients to evaluate the effect of a daily low-dose of colchicine in reducing the rate of recurrent stroke and major vascular events.

CONCLUSION:

Inflammatory pathways seem to be key mediators in the development of atherosclerotic process, atheromatous plaque destabilization and thromboembolism. Colchicine as a novel therapeutic agent could be a safe and effective inhibitor of the inflammation cascade in patients with extra- or intracranial atherosclerosis or arteriolosclerosis, resulting in reduced vascular events.

Copyright© Bentham Science Publishers; For any queries, please email at epub@benthamscience.org.