Многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, в параллельных группах, сравнительное исследование фебуксостата в сравнении с аллопуринолом у китайских пациентов с подагрой и гиперурикемией

ЦЕЛЬ:

Фебуксостат, инновационный непуриновый селективный ингибитор ксантиноксидазы, был рассмотрен как потенциальная альтернатива аллопуринолу у пациентов с гиперурикемией. Целью данного исследования было сравнение эффективности в снижении уровня мочевой кислоты и безопасности ежедневного применения фебуксостата и аллопуринола у пациентов подагрой с гиперурикемией в Китае.

МЕТОДИКА:

Пациенты с подагрой (n = 512) с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови (сМК) не менее 8,0 мг/дл были рандомизированы в группы ежедневного приема фебуксостата в дозировке 40 мг или 80 мг, либо аллопуринола в дозировке 300 мг в течение 28 недель. В период с 1 по 8 неделю проводилась профилактика обострений подагры при помощи мелоксикама или колхицина. Первичной конечной точкой был процент пациентов, у которых концентрация сМК достигла показателя < 6,0 мг/дл в трех последних ежемесячных измерениях.

РЕЗУЛЬТАТЫ:

Первичная конечная точка была достигнута у 44,77% пациентов, принимавших фебуксостат в дозировке 80 мг, у 27,33% из тех, кто принимал фебуксостат в дозировке 40 мг, и 23,84% из принимавших аллопуринол. Эффективность в группе терапии фебуксостатом в дозировке 80 мг была выше, чем в группах аллопуринола (Р < 0,0001) и фебуксостата в дозировке 40 мг (Р = 0,0008).

Эффективность в группе приема фебуксостата в дозировке 40 мг статистически не уступала эффективности в группе терапии аллопуринолом. Во время заключительного визита не наблюдалось существенного изменения количества тофусов относительно исходного уровня в каждой группе лечения. Частота обострений подагры, требующих лечения с 9 по 28 недели, а также частота нежелательных явлений были сходными среди групп лечения.

ВЫВОДЫ:

Эффективность снижения сМК при ежедневном приеме фебуксостата в дозировке 80 мг была выше, нежели при приеме фебуксостат в дозировке 40 мг и аллопуринола в дозировке 300 мг, где была показана сопоставимая эффективность. Безопасность фебуксостата и аллопуринола была сходной при испытанных дозах.

Huang X, Du H, Gu J, Zhao D, Jiang L, Li X, Zuo X, Liu Y, Li Z, Li X, Zhu P, Li J, Zhang Z, Huang A, Zhang Y, Bao C.
Int J Rheum Dis. 2014 Jul; 17 (6): 679−86
DOI: 10.1111/1756−185X.12266

eng

An allopurinol-controlled, multicenter, randomized, double-blind, parallel between-group, comparative study of febuxostat in Chinese patients with gout and hyperuricemia

AIM:

Febuxostat, a novel non-purine selective inhibitor of xanthine oxidase, has been identified as a potential alternative to allopurinol in patients with hyperuricemia. The purpose of this study was to compare the urate-lowering (UL) efficacy and safety of daily febuxostat and allopurinol in Chinese gout patients with hyperuricemia.

METHODS:

Gout patients (n = 512) with serum uric acid (sUA) concentrations of at least 8.0 mg/dL were randomized to receive daily febuxostat 40 mg or 80 mg or allopurinol 300 mg for 28 weeks. Prophylaxis against gout flares with meloxicam or colchicine was provided during weeks 1 through 8. The primary endpoint was the percentage of subjects achieving a sUA concentration of <6.0 mg/dL at the last three monthly measurements.

RESULTS:

The primary endpoint was reached in 44.77% of patients receiving 80 mg of febuxostat, 27.33% of those receiving 40 mg of febuxostat, and 23.84% of those receiving allopurinol. The UL efficacy in the febuxostat 80 mg group was higher than in the allopurinol (P < 0.0001) and febuxostat 40 mg (P = 0.0008) groups. The UL efficacy of the febuxostat 40 mg group was statistically non-inferior to that of the allopurinol group. No significant change in the number of tophi was observed during the final visit relative to baseline in each treatment group. The rate of gout flares requiring treatment from weeks 9 through 28 and the incidence of adverse events was similar among treatment groups.

CONCLUSIONS:

The UL efficacy of daily febuxostat 80 mg was greater than that of febuxostat 40 mg and allopurinol 300 mg, which exhibited comparable UL efficacy. Safety of febuxostat and allopurinol was comparable at the doses tested.

© 2014 Asia Pacific League of Associations for Rheumatology and Wiley Publishing Asia Pty Ltd.

Опыт подбора обуви и факторы, способствующие выбору обуви у людей с подагрой: исследование на основе комбинированных методов с использованием онлайн-опроса

ПРЕДПОСЫЛКИ:

При подагре часто повреждаются суставы стопы, в особенности первый плюснефаланговый сустав. Люди с подагрой обычно носят плохо сидящую обувь, которой не хватает амортизации и поддержки, что может в дальнейшем спровоцировать появление боли в ногах и инвалидизацию. В качестве эффективного немедикаментозного вмешательства может выступать использование обуви с хорошей амортизацией и контролем движения. В настоящее время информация об опыте подбора обуви у людей с подагрой ограничена. Целью данного исследования было изучение характеристик обуви, опыта подбора обуви и факторов, способствующих выбору обуви, у людей, страдающих подагрой.

МЕТОДИКА:

Онлайн-опрос пользователей, посещающих образовательный веб-сайт, посвященный подагре. Участники опроса самостоятельно сообщили о наличии диагноза «подагра». Опрос из 17 пунктов включал вопросы для выявления демографических и клинических характеристик, типа используемой обуви, уровня сложности подбора подходящей обуви и факторов, способствующих выбору той или иной обуви. Для представления результатов исследования использовалась комбинированная количественная и качественная методология.

РЕЗУЛЬТАТЫ:

Респонденты опроса (n = 83) были преимущественно представителями белой европеоидной расы (84%), мужского пола (58%) и в возрасте от 46 до 75 лет (73%). У тридцати девяти процентов из респондентов диагноз был поставлен недавно (<12 месяцев), у 43% подагра была в течение 1−10 лет, и у 19% болезнь длилась более 10 лет. Воспалительные явления в стопах были отмечены у 77 (93%) респондентов, в основном в суставе большого пальца (73%).

Семьдесят шесть (92%) участников ответили на вопросы об обуви. Наиболее популярными оказались такие модели, как закрытая спортивная обувь (88%), прочная обувь для ходьбы (79%) и повседневная закрытая мягкая обувь на плоской подошве без шнуровки (63%). Ортопедическую обувь использовали наиболее редко (16%). Комфорт, посадка, поддержка и легкость надевания/снятия — свойства, которые чаще всего оценивались как важные или очень важные при выборе обуви.

Более половины респондентов (64%) сообщили о трудностях с подбором обуви. На основе качественного анализа были определены три категории, охватывающие семь подкатегорий, описывающие опыт подбора обуви. В категории были включены трудности с поиском подходящей обуви, влияние обуви на активность и предпочтительные варианты обуви.

ВЫВОДЫ:

Людям с подагрой необходима удобная обувь, которая соответствует стопе, подходит для широкой стопы, изготовлена из податливых материалов с регулируемыми ремешками. Основные препятствия, связанные с обувью, включают трудности с поиском обуви, которая достаточно широка, подходит для работы и эстетически приятна. Эти результаты предоставляют клиницистам важное представление о приоритетах и потребностях людей с подагрой, которые следует учитывать при разработке специализированной обуви.

Brenton-Rule A, Dalbeth N, Edwards NL, Rome K
J Foot Ankle Res. 2019 Jan 8; 2: 3
DOI:10.1186/s13047−018−0313-y

eng

Experience of finding footwear and factors contributing to footwear choice in people with gout: a mixed methods study using a web-based survey

BACKGROUND:

Gout frequently affects the foot, particularly the first metatarsophalangeal joint. People with gout commonly wear ill-fitting footwear that lacks cushioning and support, which may further contribute to foot pain and disability. Footwear with good cushioning and motion control may be an effective non-pharmacological intervention. Currently, there is limited understanding about the footwear experience in people with gout. The aim was to understand footwear characteristics, experience of finding footwear, and factors contributing to footwear choice, in people with gout.

METHODS:

A web-based survey of people visiting a gout education website. Participants self-reported a diagnosis of gout. The 17-item survey included questions to elicit demographic and clinical characteristics, type of footwear worn, level of difficulty finding appropriate footwear, and factors contributing to choices about footwear. A mixed quantitative and qualitative methodology was used to report survey findings.

RESULTS:

Survey respondents (n = 83) were predominately White/Caucasian (84%), male (58%), and aged between 46 and 75 years-old (73%). Thirty-nine percent were newly diagnosed (< 12 months), 43% had gout for 1−10 years, and 19% had disease over 10 years. Goutflares in the feet were reported by 77 (93%) respondents, mostly in the big toe joint (73%). Seventy-six (92%) participants completed questions about footwear.

Closed-in athletic shoes (88%), sturdy walking shoes (79%), and casual closed-in slip-on shoes (63%) were most frequently worn. Orthopaedic shoes were worn least often (16%). Comfort, fit, support, and ease to put on/take off were the features most often rated as important or very important when choosing footwear. Over half the respondents (64%) reported difficulty in finding footwear.

Three categories, encompassing seven subcategories, were identified from the qualitative analysis to describe experiences of footwear. Categories included difficulty finding suitable shoes; impact of shoes on activity; and preferred footwear.

CONCLUSIONS:

People with gout need comfortable shoes that conform to the foot, have a wide opening, made from pliable materials with adjustable straps. The main barriers related to footwear include difficulty finding shoes that are wide enough, suitable for work and aesthetically pleasing. These findings provide clinicians with important insights into the priorities and needs of people with gout that should be considered when developing footwear interventions.

Риск хронической болезни почек у пациентов с подагрой и влияние уратснижающей терапии: популяционное когортное исследование

ПРЕДПОСЫЛКИ:

Взаимосвязь между подагрой и заболеваниями почек общепризнанна, однако лишь в небольшом количестве исследований было изучено, является ли подагра фактором риска последующей хронической болезни почек (ХБП). Кроме того, неявно влияние уратснижающей терапии (УСТ) на развитие ХБП при подагре. Целью данного исследования был подсчет риска развития ХБП стадии ≥3 у пациентов с подагрой и влияния УСТ.

МЕТОДИКА:

Данное исследование является ретроспективным когортным исследованием с использованием данных из базы данных исследований общей клинической практики (БДИОКП). Пациенты с впервые возникшей подагрой были выявлены на основании медицинских карт терапевтической практики в период с 1998 по 2016 год, и они случайным образом были сопоставлены в соотношении 1:1 с пациентами без такого диагноза на основании возраста, пола, доступного периода последующего наблюдения и практики.

Первичным исходом было развитие ХБП стадии ≥3 на основании расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) или установленного диагноза. Абсолютные скорости изменения (АСИ) и скорректированные отношения рисков (ОР) были подсчитаны с помощью регрессионной модели Кокса. Риск развития ХБП оценивали среди пациентов, которым была прописана УСТ в течение от 1 до 3 лет после постановки диагноза подагра.

РЕЗУЛЬТАТЫ:

Пациенты с впервые диагностированной подагрой (n = 41446) были соотнесены с пациентами без подагры. Развитие ХБП стадии ≥3 было выше в группе с подагрой, нежели в группе без (АСИ 28,6 по сравнению с 15,8 на 10000 человеко-лет). Подагра была связана с повышенным риском впервые диагносированной ХБП (скорректированные ОР 1,78 95% ДИ от 1,70 до 1,85). У тех пациентов, которым была назначена УСТ, был выше риск развития впервые диагностированной ХБП, однако дальнейшая корректировка привела к отсутствию достоверности во всех подгруппах (кроме 3-хлетнего анализа среди женщин (скорректированные ОР 1,31 95% ДИ от 1,09 до 1,59)).

ПеременнаяПрименявшие УСТНе применявшие УСТ
nЧасто-
та*
95% ДИnЧасто-
та*
95% Д
1 год
Вся популяция
67434.331.8, 37.0405823.322.6, 24.0
Мужчина45026.424.1, 28.9287819.819.1, 20.5
Женщина22486.776.1, 98.9118041.038.7, 43.4
3 года
Вся популяция
54926.124.0, 28.4202719.318.4, 20.1
Мужчина39020.718.8, 22.9153817.516.6, 18.4
Женщина15971.160.9, 83.148928.325.9, 31.0
ПеременнаяНескорректированноеСкорректированное*
Отношение
рисков
95% ДИОтношение
рисков
95% ДИ
1 год
Вся популя-
ция
1.471.35, 1.591.090.99, 1.18
Мужчины1.331.21, 1.471.080.98, 1.20
Женщины2.011.74, 2.321.110.96, 1.29
3 года
Вся популя-
ция
1.351.23, 1.491.030.94, 1.14
Мужчины1.191.06, 1.330.960.85, 1.07
Женщины2.432.03, 2.901.311.09, 1.59

ВЫВОДЫ:

В данном исследовании было продемонстрировано, что подагра является фактором риска для впервые диагностированной ХБП стадии ≥3. Предполагается дальнейшее исследование по изучению механизмов, за счет которых подагра может повышать риск ХБП, а также возможности оптимального использования УСТ для снижения риска прогрессирования ХБП.

Roughley M, Sultan AA, Clarson L, Muller S, Whittle R, Belcher J, Mallen CD, Roddy E.
Arthritis Res Ther. 2018 Oct 30; 20(1): 243
doi: 10.1186/s13075−018−1746−1.

eng

Risk of chronic kidney disease in patients with gout and the impact of urate lowering therapy: a population-based cohort study

BACKGROUND:

An association between gout and renal disease is well-recognised but few studies have examined whether gout is a risk factor for subsequent chronic kidney disease (CKD). Additionally, the impact of urate-lowering therapy (ULT) on development of CKD in goutis unclear. The objective of this study was to quantify the risk of CKD stage ≥ 3 in people with gout and the impact of ULT.

METHODS:

This was a retrospective cohort study using data from the Clinical Practice Research Datalink (CPRD). Patients with incident gout were identified from general practice medical records between 1998 and 2016 and randomly matched 1:1 to patients without a diagnosis of gout based on age, gender, available follow-up time and practice. Primary outcome was development of CKD stage ≥ 3 based on estimated glomerular filtration rate (eGFR) or recorded diagnosis. Absolute rates (ARs) and adjusted hazard ratios (HRs) were calculated using Cox regression models. Risk of developing CKD was assessed among those prescribed ULT within 1 and 3 years of gout diagnosis.

RESULTS:

Patients with incident gout (n = 41,446) were matched to patients without gout. Development of CKD stage ≥ 3 was greater in the exposed group than in the unexposed group (AR 28.6 versus 15.8 per 10,000 person-years). Gout was associated with an increased risk of incident CKD (adjusted HR 1.78 95% CI 1.70 to 1.85). Those exposed to ULT had a greater risk of incident CKD, but following adjustment this was attenuated to non-significance in all analyses (except on 3-year analysis of women (adjusted HR 1.31 95% CI 1.09 to 1.59)).

CONCLUSIONS:

This study has demonstrated gout to be a risk factor for incident CKD stage ≥ 3. Further research examining the mechanisms by which gout may increase risk of CKD and whether optimal use of ULT can reduce the risk or progression of CKD in gout is suggested.

Подагра и деменция в пожилом возрасте: когортное исследование по запросам в базе Medicare

ПРЕДПОСЫЛКИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

На основании спорных литературных данных встает вопрос, является ли подагра, независимо от ее лечения, причиной повышения риска развития деменции в старческом возрасте. Нашей целью была оценка взаимосвязи подагры у лиц пожилого возраста с риском впервые возникшей деменции.

МЕТОДИКА:

Мы использовали 5% запросов базы Medicare для данного обсервационного когортного исследования. Была использована многопараметрическая скорректированная модель пропорциональных рисков Кокса для оценки взаимосвязи подагры с впервые поставленным диагнозом деменции (впервые возникшая деменция), скорректированная по возможным искажающим факторам/ковариатам (возраст, раса, пол), сопутствующим заболеваниям (индекс сопутствующих заболеваний Чальсона-Романо) и препаратам, обычно применяемым при сердечно-сосудистых заболеваниях (статины, бета-блокаторы, диуретики и ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ)) и при подагре (аллопуринол и фебуксостат).

РЕЗУЛЬТАТЫ:

В данной когорте, состоящей из 1,71 миллиона участников программы Medicare, у 111 656 была отмечена впервые возникшая деменция. Общий коэффициент заболеваемости деменцией среди людей с отсутствием и с наличием подагры составил 10,9 и 17,9 на 100 человеко-лет соответственно. В многопараметрическом скорректированном анализе подагра была независимо связана с достоверно более высоким отношением рисков впервые возникшей деменции, с ОР = 1,15 (95% ДИ, 1,12, 1,18); анализ чувствительности подтвердил основные данные. По сравнению с возрастом от 65 лет до 75 лет, возраст от 75 лет до 85 лет и возраст ≥85 лет были ассоциированы с в 3,5 и в 7,8 раз более высоким риском развития деменции; риск также был более высокими для женщин, пациентов негроидной расы и людей с большим количеством сопутствующих заболеваний.

ВЫВОДЫ:

Подагра независимо взаимосвязана с 15% более высоким риском с впервые возникшей деменции в пожилом возрасте. Необходимы дальнейшие исследования для понимания патогенетических путей, лежащих в основе повышения риска.


Singh JA, Cleveland J.
Gout and dementia in theelderly: a cohort study of Medicare claims.
BMC Geriatr. 2018 Nov 14;18(1):281.
doi: 10.1186/s12877−018−0975−0.

eng

Gout and dementia in the elderly: a cohort study of Medicare claims

BACKGROUND:

Conflicting data in the literature raise the question whether gout, independent of its treatment, increases the risk of dementia in the elderly. Our objective was to assess whether gout in older adults is associated with the risk of incident dementia.

METHODS:

We used the 5% Medicare claims data for this observational cohort study. We used multivariable-adjusted Cox proportional hazard models to assess the association of gout with a new diagnosis of dementia (incident dementia), adjusting for potential confounders/covariates including demographics (age, race, sex), comorbidities (Charlson-Romano comorbidity index), and medications commonly used for cardiac diseases (statins, beta-blockers, diuretics, and angiotensin converting enzyme (ACE)-inhibitors) and gout (allopurinol and febuxostat).

RESULTS:

In our cohort of 1.71 million Medicare beneficiaries, 111,656 had incident dementia. The crude incidence rates of dementia in people without and with gout were 10.9 and 17.9 per 1000 person-years, respectively. In multivariable-adjusted analyses, gout was independently associated with a significantly higher hazard ratio of incident dementia, with a HR of 1.15 (95% CI, 1.12, 1.18); sensitivity analyses confirmed the main findings. Compared to age 65 to < 75 years, age 75 to < 85 and ≥ 85 years were associated with 3.5 and 7.8-fold higher hazards of dementia; hazards were also higher for females, black race or people with higher medical comorbidity.

CONCLUSION:

Gout was independently associated with a 15% higher risk of incident dementia in the elderly. Future studies need to understand the pathogenic pathways involved in this increased risk.

Подагра и риск синдрома обструктивного апноэ сна (СОАС) у взрослых в возрасте 65 лет и старше: наблюдательное исследование

У пожилых пациентов с подагрой в два раза повышен риск развития синдрома обструктивного апноэ сна (СОАС): результаты наблюдательного исследования.

ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Оценить, взаимосвязаны ли подагра и более высокий риск синдрома обструктивного апноэ сна (СОАС) у пожилых людей.

МЕТОДИКА:

Мы использовали данные по 5%, получающих государственную поддержку в США с 2006 по 2012 год, для оценки независимой связи подагры с вновь диагностированным СОАС у взрослых в возрасте 65 лет и старше, с поправкой на демографические показатели, наличие сопутствующих заболеваний (индекс Чарльсона-Романо) и повышенного артериального давления, гиперлипидемии и ишемической болезни сердца и применение медицинских препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и подагры (аллопуринол, фебуксостат).

РЕЗУЛЬТАТЫ:

На основании 10,448,472 человеко-лет последующего наблюдения на когорте 1,74 миллиона взрослых старше 65 лет, общий коэффициент заболеваемости по СОАС составил 14,3 на 1000 человеко-лет у людей с подагрой и 3,9 на 1000 человеко-лет у людей без подагры. По данным многофакторного анализа подагра оказалась связана с более высоким риском вновь диагностированного СОАС в течение периода наблюдения, отношение рисков составило 2,07 (95% доверительный интервал [ДИ] 2,00- 2,15).

В анализе чувствительности, в котором постоянный показатель Чарльсона-Романо был заменен на дискретную переменную или индивидуальный показатель Чарльсона-Романо по сопутствующим заболеваниям плюс повышенное артериальное давление, гиперлипидемия или ишемическая болезнь сердца, основной вывод был подтвержден, и отношение рисков составило 2,11 (95% ДИ 2,03−2,18) и 1,79 (95% ДИ 1,73−1,85).

ВЫВОДЫ:

Независимая взаимосвязь подагры с в два раза более высоким риском СОАС у людей пожилого возраста показывает, что эти два состояния могут иметь схожие механизмы развития. Необходимы дополнительные исследования для дальнейшего исследования.

Копирайт © 2018 Американская академия медицины сна. Все права защищены.

Singh JA, Cleveland JD.
J Clin Sleep Med. 2018 Aug 30.
pii: jc-18−00148
PMID: 30176977

eng

Gout and the Risk of Incident Obstructive Sleep Apnea in Adults 65 Years or Older: An Observational Study

STUDY OBJECTIVES:

To assess whether gout is associated with a higher risk of obstructive sleep apnea (OSA) in older adults.

METHODS:

We used the 5% United States Medicare beneficiary sample from 2006−2012 to assess whether gout was independently associated with new diagnosis of OSA in adults 65 years or older, adjusting for demographics, medical comorbidity (Charlson-Romano index) and hypertension, hyperlipidemia and coronary artery disease, and the use of medications for cardiovascular diseases or gout (allopurinol, febuxostat).

RESULTS:

Based on 10,448,472 person-years of follow-up in a cohort of 1.74 million adults 65 years or older, the crude incidence rates of OSA were 14.3 per 1,000 person-years in people with gout and 3.9 per 1,000 person-years in people without gout. In multivariable-adjusted analyses, gout was associated with higher risk of a new diagnosis of OSA during the follow-up, hazard ratio was 2.07 (95% confidence interval [CI] 2.00, 2.15).

In sensitivity analyses that substituted continuous Charlson-Romano score with a categorical variable or individual Charlson-Romano comorbidities plus hypertension, hyperlipidemia and coronary artery disease, the main finding was confirmed, hazard ratios were 2.11 (95% CI 2.03, 2.18) and 1.79 (95% CI 1.73, 1.85).

CONCLUSIONS:

The independent association of gout with a twofold higher risk of OSA in older adults indicates that common mechanisms may be shared by the two conditions. More studies are needed to investigate these mechanisms further.

Copyright © 2018 American Academy of Sleep Medicine. All rights reserved.

Архалофенатовая кислота ингибирует воспалительную реакцию, вызванную формированием кристаллов моноурата натрия, с помощью активации сигнальной системы AMP-активируемой протеинкиназы

В клинических исследованиях неоднократно было показано, что архалофенат, помимо урикозурической активности, обладает противовоспалительными свойствами. Каков же механизм противовоспалительного действия.

ПРЕДПОСЫЛКИ:

Архалофенатовая кислота — активная кислотная форма архалофената — является неагонистичным лигандом рецептора, активируемого пролифератором пероксисом γ (PPARγ) и обладает урикозурической активностью через ингибирование URAT1. В исследованиях II фазы было показано снижение количества обострений острого подагрического артрита в группе с лечением с помощью архалофената по сравнению с группой, где лечение проводили только аллопуринолом. Таким образом, мы исследовали противовоспалительное действие и его механизмы для архалофената и его активной кислотной формы в отношении кристаллов моноурата натрия (МН).

МЕТОДИКА:

Мы оценили ответы in vivo на кристаллы МН на модели подкожных воздушных мешков на мышах и на мышиных макрофагах, полученных из костного мозга (КММ), с помощью ферментного иммуносорбентного анализа (ELISA), ДСН-ПААГ/Вестерн блот, иммунохимии и трансмиссонной электронной микроскопии.

РЕЗУЛЬТАТЫ:

Пероральное применение архалофената (250 мг/кг) притупляет общее проникновение лейкоцитов, приток нейтрофилов и снижает уровень интерлейкина (IL)-1β, IL-6 и CXCL1 в ответ на инъекции кристаллов МН (p < 0,05 для каждого). Архалофенатовая кислота (100 мкM) способствует снижению выработки IL-1β, индуцированной кристаллами МН, в КММ с помощью ингибирования активации инфламмасом NLRP3. В дополнение, архалофенатовая кислота дозозависимо повышает активацию (как показано по фосфорилированию) AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK).

В исследованиях на нокаутных мышах AMPKα1 мы выявили, что AMPK способствует противовоспалительному действию архалофенатовой кислоты. Более того, архалофенатовая кислота снижает способность кристаллов МН подавлять активность AMPK, регулирует экспрессию множества последующих мишеней AMPK, модулирующих митохондриальные функции и оксидативный стресс, сохраняет интактность митохондриальных крист и объемную плотность и активирует противовоспалительный приток аутофагии в КММ.

ВЫВОДЫ:

Архалофенатовая кислота является противовоспалительным агентом и действует через активацию AMPK и его каскадного сигналинга в макрофагах. По-видимому, этот эффект имеет отношение к снижению обострений подагры.

McWherter C, Choi YJ, Serrano RL, Mahata SK, Terkeltaub R, Liu-Bryan R
Arthritis Res Ther. 2018 Sep 6;20(1):204. doi: 10.1186/s13075−018−1699−4.
PMID: 30189890
PMCID: PMC6127987
DOI: 10.1186/s13075−018−1699−4

eng

Arhalofenate acid inhibits monosodium urate crystal-induced inflammatory responses through activation of AMP-activated protein kinase (AMPK) signaling.

BACKGROUND:

Arhalofenate acid, the active acid form of arhalofenate, is a non-agonist peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ) ligand, with uricosuric activity via URAT1 inhibition. Phase II studies revealed decreased acute arthritis flares in arhalofenate-treated gout compared with allopurinol alone. Hence, we investigated the anti-inflammatory effects and mechanisms of arhalofenate and its active acid form for responses to monosodium urate (MSU) crystals.

METHODS:

We assessed in-vivo responses to MSU crystals in murine subcutaneous air pouches and in-vitro responses in murine bone marrow-derived macrophages (BMDMs) by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), SDS-PAGE/Western blot, immunostaining, and transmission electron microscopy analyses.

RESULTS:

Oral administration of arhalofenate (250 mg/kg) blunted total leukocyte ingress, neutrophil influx, and air pouch fluid interleukin (IL)-1β, IL-6, and CXCL1 in response to MSU crystal injection (p < 0.05 for each). Arhalofenate acid (100 μM) attenuated MSU crystal-induced IL-1β production in BMDMs via inhibition of NLRP3 inflammasome activation. In addition, arhalofenate acid dose-dependently increased activation (as assessed by phosphorylation) of AMP-activated protein kinase (AMPK).

Studying AMPKα1 knockout mice, we elucidated that AMPK mediated the anti-inflammatory effects of arhalofenate acid. Moreover, arhalofenate acid attenuated the capacity of MSU crystals to suppress AMPK activity, regulated expression of multiple downstream AMPK targets that modulate mitochondrial function and oxidative stress, preserved intact mitochondrial cristae and volume density, and promoted anti-inflammatory autophagy flux in BMDMs.

CONCLUSIONS:

Arhalofenate acid is anti-inflammatory and acts via AMPK activation and its downstream signaling in macrophages. These effects likely contribute to a reduction of gout flares.

Диетологические рекомендации при подагре: новейшие данные по клинической эпидемиологии

ЦЕЛЬ:
Предоставить основания для рекомендованных изменений пищевых привычек для пациентов с подагрой; детально будут рассмотрены предпосылки для снижения веса у пациентов с избыточной массой тела при подагре, основанные на недавнем систематическом обзоре, и будут описаны методологические особенности предстоящего исследования по снижению массы тела.

МЕТОДИКА:
Мы провели прагматичное, но систематическое изучение базы MEDLINE на предмет актуальных руководств, в которых есть попытки установить диетологические рекомендации при подагре.

Качество достоверности диетологических рекомендаций оценивали на основании рейтинга руководства и преобразовали в общий упрощенный вариант, основанный на рейтинговой системе (GRADE). Недавно опубликованный систематический обзор по снижению массы тела при подагре был основан на шести базах данных, из которых были включены долговременные исследования, в которых были подсчитаны результаты снижения массы тела.

Внутреннюю валидность оценивали с помощью программы ROBINS-I tool для просчета риска системной ошибки, и достоверность данных оценивали при помощи подхода GRADE. На основании результатов систематического обзора был разработан дизайн исследования, основанный на принципах исследования с доказательной базой.

РЕЗУЛЬТАТЫ:
Мы включили 17 руководств. В большинстве руководств было рекомендовано избегать алкоголя или ограничить его прием (15; т. е. 88%), снизить массу тела, если применимо (12; 71%) и снизить потребление фруктозы (11; 65%). Большинству предпосылок для диетологических рекомендаций были присвоены рейтинги среднего/низкого или очень низкого качества.

В наш недавний систематический обзор по снижению массы тела были включены 10 исследований, и было показано, что имеющиеся основания доказывают преимущества снижения массы тела для пациентов с избыточной массой тела и ожирением при подагре, но данные основания имели качество от низкого до умеренного.

Как следствие, исследователи из института Паркера запускают рандомизированное исследование для изучения краткосрочного влияния основанного на диете снижения веса у пациентов с ожирением при подагре.

ВЫВОДЫ:
Диетологические рекомендации при подагре обычно основаны на доказательной базе низкого качества. В контексте снижения массы тела как терапевтической стратегии, доступные предпосылки выступают в пользу снижения массы тела у пациентов с избыточной массой тела или ожирением.

В связи с тем, что имеющиеся рекомендации состоят лишь из небольшого количества исследований (по большей части наблюдательных) низкого методологического качества, в институте Паркера на данный момент запускают тщательное эксплоративное рандомизационное исследование. Сходные усилия необходимы для других диетологических терапевтических стратегий.

Nielsen SM, Zobbe K, Kristensen LE, Christensen R
Autoimmun Rev. 2018 Sep 10. pii: S1568−9972(18)30209-X.
PMID:30213692
DOI: 10.1016/j.autrev.2018.05.008

eng

Nutritional recommendations for gout: An update from clinical epidemiology

OBJECTIVE:
To present the evidence for nutritional lifestyle changes recommended for gout patients; an explicit focus will be on the evidence for weight loss in overweight gout patients based on a recent systematic review and to describe methodological details for a coming weight loss trial.

METHODS:
We did a pragmatic but systematic search in MEDLINE for current guidelines that had made an attempt to make nutritional recommendations for gout. The quality of the evidence for the nutritional recommendations was evaluated based on the guidelines' own ratings and converted into a common simple version based on the GRADE system.

The recently published systematic review on weight loss for gout, was based on six databases from which longitudinal studies that had quantified the effects following weight loss were included.

The internal validity was assessed with the ROBINS-I tool and the quality of the evidence was assessed with the GRADE approach. Based on the results of the systematic review, a trial was designed, adhering to the principles of evidence based research.

RESULTS:
We included 17 guidelines. Most guidelines recommend avoiding or limiting alcohol intake (15; i. e. 88%), lose weight if relevant (12; 71%), and reduce fructose intake (11; 65%). The majority of the evidence for the nutritional recommendations was rated Moderate/Low or Very Low quality.

Our recent systematic review on weight loss included 10 studies and found that the available evidence indicates beneficial effects of weight loss for overweight and obese gout patients, but the evidence is of low to moderate quality. As a consequence, researchers from the Parker Institute are launching a randomized trial to explore the short-term effects related to a diet-induced weight loss in obese gout patients.

CONCLUSIONS:
The nutritional recommendations for gout are generally based on low quality evidence. In terms of weight loss as a management strategy, the available evidence is in favor of weight loss for overweight/obese gout patients.

However, since the current evidence consists of only a few studies (mostly observational) of low methodological quality, the Parker Institute are now initiating a rigorous exploratory randomized trial. Similar efforts are needed for other nutritional management strategies for gout.

Высокий уровень мочевой кислоты сыворотки, цистатина С и липидов и их клиническая значимость у пациентов с первичным подагрическим артритом

Отмечено наличие прямой связи между уровнем мочевой кислоты в сыворотке крови и возрастом, уровнем триглицеридов, липопротеидов очень низкой плотности, креатинином и цистацином С у пациентов с подагрой.

ЗАДАЧА:
Изучить изменения уровня мочевой кислоты сыворотки (МКс), липидов и цистатина С (ЦисС) у пациентов с первичной подагрой и выявить их клиническую значимость для данной группы пациентов.

МЕТОДЫ:
У 326 пациентов с подагрой и 210 здоровых человек из группы контроля проводилось определение уровня МКс, ЦисС, высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ) и других биохимических параметров, а также выполнялся общий анализ крови. У пациентов с подагрой проводился сбор медицинских данных.

РЕЗУЛЬТАТЫ:
У пациентов с подагрой были значительно повышены уровень МКс, ЦисС, вч-СРБ, индекс массы тела (ИМТ), количество лейкоцитов (WBC), нейтрофилов (GR), моноцитов (Мo), триглицеридов (ТГ), общего холестерина в плазме (ОХ), липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), аполипопротеина В100 (апоВ100), глюкозы (Glu), креатинина сыворотки (sCr) и азота мочевины (BUN), по сравнению со здоровыми людьми из группы контроля (ГК), (P < 0,01, соответственно).

При этом число лимфоцитов и уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (Х-ЛПВП) были значимо снижены у пациентов с подагрой, по сравнению со здоровыми людьми из ГК (P < 0,01, соответственно). Прямая корреляция наблюдалась между концентрацией МКс и возрастом, ТГ, ЛПОНП, sCr и ЦисС (P < 0,05, соответственно).

Обратная корреляция наблюдалась между концентрацией МКс и Х-ЛПВП (Р  0,01). Кроме того, прямая корреляция отмечалась между концентрацией ЦисС, числом лейкоцитов, нейтрофилов, моноцитов, апоА1, Glu, sСr, BUN, МКс, вч-СРБ (P < 0,05, соответственно). В то же время обратная корреляция наблюдалась между концентрацией ЦисС и ОХ, Х-ЛПНП (P < 0,01, соответственно).

ВЫВОДЫ:
У пациентов с подагрой изменяется липидный профиль крови. У пациентов с подагрой нарушение метаболизма липидов и сосудистые заболевания могут быть связаны с гиперурикемией, которая приводит к повреждению клеток эндотелия и пролиферации гладкомышечных клеток сосудов. ЦисС может выступать в роли маркера повреждения и воспаления почек. Гиперурикемия является фактором риска нарушения функции почек у пациентов с подагрой.

Zhang QB, Zhu D, Wen Z, Yi T, Li Q, Qing YF, Zhou JG.
Curr Rheumatol Rev. 2018 Jul 4.
PMID: 29984668
DOI: 10.2174/1573397114666180705095625

eng

High levels of serum uric acid, cystain C and lipids concentration and their clinical significance in primary gouty arthritis patients

OBJECTIVE:

To investigate the changes of serum uric acid (sUA), lipids and cystatin C (CysC) in primary gout patients, and to explore the clinical significance in gout patients.

METHODS:

sUA, CysC, high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP) and other biochemical parameters were measured in 326 gout patient and 210 healthy control subjects, blood cell counts were also detected. Clinical data were collected from gout patients.

RESULTS:

sUA, CysC, hsCRP, Body Mass Index (BMI), white blood cell (WBC) counts, neutrophil granulocyte (GR), monocyte (Mo), triglycerides (TG), plasma total cholesterol (TC), very low density lipoprotein (VLDL), apolipoprotein B100 (apoB100), blood glucose (GLU), serum creatinine (sCr) and urea nitrogen (BUN) were significantly increased in gout patients compared with HC subjects (P<0.01, respectively), while lymphocyte counts and high density lipoprotein-cholesterol (HDL-C) were significantly decreased in gout patients compared with HC subjects (P<0.01, respectively).

Positive correlations were observed between concentration of sUA and age, TG, VLDL, sCr and CysC (P<0.05, respectively). While negative correlations were observed between the concentration of sUA and HDL-C (P<0.01).

Besides, Positive correlations were observed between concentration of CysC and WBC, GR, Mo, apoA1, GLU, sCr, BUN, sUA, hsCRP (P<0.05, respectively). While negative correlations were observed between the concentration of CysC and TC, LDL-C (P<0.01, respectively).

CONCLUSIONS:

Blood lipid profile is changed in gout patients. Gout patients who suffer from lipid metabolism disorder and vascular diseases might be associated with hyperuricemia, which leading to endothelial cell damage and vascular smooth muscle cell proliferation. CysC might be as a marker of the renal function damage and inflammation. Hyperuricemia is the risk factor of renal disorder in gout patients.

Copyright© Bentham Science Publishers; For any queries, please email at epub@benthamscience.org.

Медиационный анализ с целью понимания генетических взаимоотношений между повседневным потреблением кофе и подагрой

Потребление кофе и риск развития подагры находятся в обратной зависимости. Хотя полиморфизм отдельных генов связан с низким потреблением кофе и высоким риском развития подагры, это происходит преимущественно за счет прямого воздействия на риск развития подагры, а не опосредованно через влияние на потребление кофе.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ:
Избыточное потребление кофе связано со снижением концентрации мочевой кислоты в сыворотке и уменьшением риска развития подагры. В ходе отдельных полногеномных исследований ассоциаций (GWAS) специфические аллели генов GCKR, ABCG2, MLXIPL и CYP1A2 обуславливали как снижение потребления кофе, так и повышенный уровень мочевой кислоты в сыворотке. Цель данного исследования — установить, влияют ли эти однонуклеотидные полиморфизмы (ОНП) на риск развития подагры посредством воздействия на потребление кофе.

МЕТОДЫ:
Это исследование проводилось с использованием биобанка Великобритании — UK Biobank Resource. Были доступны данные 130 966 европейцев в возрасте 40−69 лет. Проводилось изучение статуса подагры и потребления кофе с целью выявления взаимосвязи с четырьмя ассоциированными с мочевой кислотой ОНП: GCKR (rs1260326), ABCG2 (rs2231142), MLXIPL (rs1178977) и CYP1A2 (rs2472297). Для того чтобы оценить, оказывает ли воздействие потребление кофе на риск развития подагры посредством ОНП, использовалась множественная регрессия и пат-анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ:
Потребление кофе находилось в обратной зависимости от подагры (многовариантно скорректированное отношение шансов (95% доверительный интервал (ДИ)) для потребления любых видов кофе 0,75 (0,67−0,84, P = 9×10−7)). Также наблюдался дозозависимый эффект с многовариантно скорректированным отношением шансов (95% ДИ), рассчитанным на выпитую чашку в день, равным 0,85 (0,82−0,87, P = 9×10−32).

Аллели генов GCKR, ABCG2, MLXIPL и CYP1A2, кодирующие повышение уровня мочевой кислоты, были связаны со сниженным ежедневным потреблением кофе. Наиболее сильная взаимосвязь наблюдалась с генами CYP1A2 (ошибка II рода −0,30, P = 8×10−40) и MLXIPL (ошибка II рода −0.17, P = 3×10−8), а более слабая — с генами GCKR (ошибка II рода −0,07, P = 3×10−10) и ABCG2 (ошибка II рода −0,09, P = 2×10−9).

Аллели генов GCKR and ABCG2, кодирующие повышение уровня мочевой кислоты, были связаны с развитием подагры (многовариантно скорректированное значение р < 5×10−8 для двух генов), в то время как с аллелями генов MLXIPL и CYP1A2, также кодирующими повышение уровня мочевой кислоты, такой связи не наблюдалось.

В медиационном анализе прямое действие генов GCKR и ABCG2 оказывало преимущественное суммарное влияние на риск развития подагры, при этом опосредованное действие, обусловленное влиянием на потребление кофе, играло гораздо меньшую роль.

ВЫВОДЫ:
Потребление кофе и риск развития подагры находятся в обратной зависимости. Хотя аллели нескольких ОНП связаны с низким потреблением кофе и высоким риском развития подагры, эти ОНП оказывают преимущественно прямое воздействие на риск развития подагры, а не опосредованное воздействие через влияние на потребление кофе.

Hutton J, Fatima T, Major TJ, Topless R, Stamp LK, Merriman TR, Dalbeth N.
Arthritis Res Ther. 2018 Jul 5;20(1):135
PMID: 29976226
PMCID: PMC6034252
DOI: 10.1186/s13075−018−1629−5

eng

Mediation analysis to understand genetic relationships between habitual coffee intake and gout

BACKGROUND:

Increased coffee intake is associated with reduced serum urate concentrations and lower risk of gout. Specific alleles of the GCKR, ABCG2, MLXIPL, and CYP1A2 genes have been associated with both reduced coffee intake and increased serum urate in separate genome-wide association studies (GWAS). The aim of this study was to determine whether these single nucleotide polymorphisms (SNPs) influence the risk of gout through their effects on coffee consumption.

METHODS:

This research was conducted using the UK Biobank Resource. Data were available for 130,966 European participants aged 40−69 years. Gout status and coffee intake were tested for association with four urate-associated SNPs: GCKR (rs1260326), ABCG2 (rs2231142), MLXIPL (rs1178977), and CYP1A2 (rs2472297). Multiple regression and path analysis were used to examine whether coffee consumption mediated the effect of the SNPs on gout risk.

RESULTS:

Coffee consumption was inversely associated with gout (multivariate adjusted odds ratio (95% confidence interval (CI)) for any coffee consumption 0.75 (0.67−0.84, P = 9×10-7)). There was also evidence of a dose-effect with multivariate adjusted odds ratio (95% CI) per cup consumed per day of 0.85 (0.82−0.87, P = 9×10-32).

The urate-increasing GCKR, ABCG2, MLXIPL, and CYP1A2 alleles were associated with reduced daily coffee consumption, with the strongest associations for CYP1A2 (beta -0.30, P = 8×10-40), and MLXIPL (beta -0.17, P = 3×10-8), and weaker associations for GCKR (beta -0.07, P = 3×10-10) and ABCG2 (beta -0.09, P = 2×10-9).

The urate-increasing GCKR and ABCG2 alleles were associated with gout (multivariate adjusted p < 5×10-8 for both), but the urate-increasing MLXIPL and CYP1A2 alleles were not. In mediation analysis, the direct effects of GCKR and ABCG2 accounted for most of the total effect on gout risk, with much smaller indirect effects mediated by coffee consumption.

CONCLUSION:

Coffee consumption is inversely associated with risk of gout. Although alleles at several SNPs associate with both lower coffee consumption and higher risk of gout, these SNPs largely influence gout risk directly, rather than indirectly through effects on coffee consumption.

Ожирение, гипертензия и применение диуретиков как факторы риска развития первичной подагры: систематический обзор и мета-анализ когортных исследований

Ожирение, гипертензия и применение диуретиков являются факторами риска развития первичной подагры, каждый из которых увеличивает риск более чем в два раза, по сравнению с отсутствием данных факторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ:
Лечение подагры остается субоптимальным. Выявление популяций, находящихся в группе риска по развитию подагры, позволяет применить профилактические меры. Нашей целью была оценка риска развития первичной подагры, связанного с ожирением, гипертензией и применением диуретиков.

МЕТОДЫ:
Мы провели систематический обзор и мета-анализ проспективных и ретроспективных когортных исследований взрослого населения (в возрасте ≥ 18 лет) по данным обращений за первичной медицинской помощью или исследований общей популяции, в которой были пациенты с ожирением, гипертензией или те, кто применял диуретики, исходом у которых стало развитие первичной подагры.

РЕЗУЛЬТАТЫ:
В общей сложности было найдено 9 923 статьи: 14 из них отвечали критериям включения, 11 из которых содержали данные, пригодные для обобщения в ходе мета-анализа. В четырех статьях содержались сведения об ожирении, в 10 — о гипертензии, а в 6 — о применении диуретиков, при этом в каждый мета-анализ было включено четыре, девять и три статьи, соответственно.

Подагра в 2,24 раза вероятнее развивалась у лиц с индексом массы тела ≥ 30 кг/м2 (скорректированный относительный риск 2,24 (95% доверительный интервал) 1,76−2,86). У лиц с артериальной гипертензией подагра развивалась в 1,64 (1,34−2,01) и 2,11 (1,64−2,72) раза вероятнее по сравнению с лицами с нормальным артериальным давлением (скорректированное отношение рисков и относительный риск, соответственно).

Использование диуретиков было связано с повышением риска развития подагры почти в 2,5 раза, по сравнению с теми, кто не применял диуретики (скорректированный относительный риск 2,39 (1,57−3,65)).

ВЫВОДЫ:
Ожирение, гипертензия и применение диуретиков являются факторами риска развития первичной подагры, каждый из которых увеличивает риск более чем в два раза, по сравнению с отсутствием данных факторов. Клиницисты должны выявлять таких пациентов в связи с высоким риском развития подагры и предоставлять им соответствующие варианты лечения.

Evans PL1, Prior JA2, Belcher J1, Mallen CD1, Hay CA1, Roddy E.
Arthritis Res Ther. 2018 Jul 5;20(1):136
PMID: 29976236
PMCID: PMC6034249
DOI: 10.1186/s13075−018−1612−1

eng

Obesity, hypertension and diuretic use as risk factors for incident gout: a systematic review and meta-analysis of cohort studies

BACKGROUND:

Gout treatment remains suboptimal. Identifying populations at risk of developing gout may provide opportunities for prevention. Our aim was to assess the risk of incident gout associated with obesity, hypertension and diuretic use.

METHODS:

We conducted a systematic review and meta-analysis of prospective and retrospective cohort studies in adults (age ≥ 18 years) from primary care or the general population, exposed to obesity, hypertension or diuretic use and with incident gout as their outcome.

RESULTS:

A total of 9923 articles were identified: 14 met the inclusion criteria, 11 of which contained data suitable for pooling in the meta-analysis. Four articles were identified for obesity, 10 for hypertension and six for diuretic use, with four, nine and three articles included respectively for each meta-analysis.

Gout was 2.24 times more likely to occur in individuals with body mass index ≥ 30 kg/m2 (adjusted relative risk 2.24 (95% confidence interval) 1.76−2.86). Hypertensive individuals were 1.64 (1.34−2.01) and 2.11 (1.64−2.72) times more likely to develop gout as normotensive individuals (adjusted hazard ratio and relative risk respectively). Diuretic use was associated with almost 2.5 times the risk of developing gout compared to no diuretic use (adjusted relative risk 2.39 (1.57−3.65)).

CONCLUSIONS:

Obesity, hypertension and diuretic use are risk factors for incident gout, each more than doubling the risk compared to those without these risk factors. Patients with these risk factors should be recognised by clinicians as being at greater risk of developing gout and provided with appropriate management and treatment options.