Фармакокинетика, фармакодинамика и переносимость совместного введения многократных доз веринурада (RDEA3170) и аллопуринола у взрослых мужчин, страдающих подагрой

Продолжается изучение нового урикозурического препарата веринурада. Опубликованы результаты 1b фазы исследования комбинации с аллопуринолом. Одновременное применение приводило к более выраженному снижению уровня мочевой кислоты в сыворотке и хорошо переносилось в исследуемых дозах.

Веринурад (RDEA3170) представляет собой селективный ингибитор реабсорбции мочевой кислоты, находящийся в процессе разработки для лечения гиперурикемии и подагры. В ходе 1b фазы исследования применения многократных доз и лекарственного взаимодействия проводилась оценка фармакокинетики, фармакодинамики и переносимости веринурада в комбинации с аллопуринолом.

Взрослые мужчины, страдающие подагрой, были рандомизированы с целью получения 300 мг аллопуринола или 10 мг веринурада внутрь один раз в день в течение 7 дней, 300 мг аллопуринола в сочетании с 10 мг веринурада с 8-го по 14-й день и одного из препаратов в виде монотерапии с 15-го по 21-ый день. Для профилактики обострений подагры применялся колхицин в дозе 0,6 мг.

В образцах плазмы или сыворотки крови проводилось определение веринурада, аллопуринола, оксипуринола (активный метаболит аллопуринола), колхицина (только в образцах плазмы) и мочевой кислоты. Безопасность оценивалась посредством регистрации нежелательных явлений (НЯ) и проведения лабораторных тестов. Аллопуринол не оказывал влияния на содержание веринурада в плазме крови.

Веринурад приводил к увеличению максимальной концентрации аллопуринола в плазме (Cmax) до 33%, при этом площадь под кривой зависимости концентрация-время (AUC) оставалась неизменной. Под действием веринурада Cmax и AUC оксипуринола снижались на 32% и 38%, соответственно.

Веринурад не влиял на содержание колхицина в плазме. Снижение мочевой кислоты в сыворотке было более выражено при совместном применении веринурада и аллопуринола (65%), чем при отдельном приеме веринурада (51%) или аллопуринола (43%). По сравнению с базовыми показателями, максимальный показатель выведения мочевой кислоты с мочой составил +56% при применении веринурада, −46% при применении аллопуринола и не изменился при совместном использовании веринурада и аллопуринола.

Серьезных НЯ, прекращения лечения в связи с НЯ или клинически значимых лабораторных отклонений не отмечалось. Несмотря на снижение системного воздействия аллопуринола и оксипуринола в присутствии веринурада, их комбинированное использование приводило к более выраженному снижению уровня мочевой кислоты в сыворотке, в сравнении с отдельным применением каждого препарата, и хорошо переносилось в исследуемых дозах.

Kankam M, Hall J, Gillen M, Yang X, Shen Z, Lee C, Liu S, Miner JN, Walker S, Clauson V, Wilson D, Nguyen M.
J Clin Pharmacol. 2018 May 7
PMID: 29733447
DOI: 10.1002/jcph.1119

eng

Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Tolerability of Concomitant Multiple Dose Administration of Verinurad (RDEA3170) and Allopurinol in Adult Male Subjects With Gout

Verinurad (RDEA3170) is a selective uric acid reabsorption inhibitor in clinical development for treatment of hyperuricemia and gout. This phase 1b, multiple-dose, drug-drug interaction study evaluated the pharmacokinetics, pharmacodynamics, and tolerability of verinurad in combination with allopurinol.

Adult males with gout were randomized to receive once-daily oral doses of allopurinol 300 mg or verinurad 10 mg alone for 7 days, allopurinol 300 mg + verinurad 10 mg on days 8 to 14, and the alternative single agent on days 15 to 21. Colchicine0.6 mg was taken prophylactically for gout flares.

Plasma/serum and urine samples were assayed for verinurad, allopurinol, oxypurinol (allopurinol active metabolite), colchicine (plasma only), and uric acid. Safety was assessed by adverse events (AEs) and laboratory tests. Verinurad plasma exposure was unaffected by allopurinol. Verinurad increased the maximum observed plasma concentration (Cmax) for allopurinol by 33%; the area under the plasma concentration-time curve (AUC) was unaffected.

Oxypurinol Cmax and AUC were reduced 32% and 38%, respectively, by verinurad. Colchicine plasma exposure was unaltered by verinurad. The maximum decrease in serum urate was greater with verinurad + allopurinol (65%) than with verinurad (51%) or allopurinol (43%) alone. Compared with the baseline rate, the maximum rate of uric acid excreted in urine was +56% with verinurad, −46% with allopurinol, and unchanged with verinurad + allopurinol.

No serious AEs, discontinuations due to AEs, or clinically significant laboratory abnormalities were noted. Despite decreased systemic exposure of allopurinol and oxypurinol in the presence of verinurad, the combination resulted in greater serum urate reduction compared with either drug alone and was well tolerated at the studied doses.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *