В пол­но­ге­ном­ном ис­сле­до­ва­нии ас­со­ци­а­ций бы­ло по­ка­за­но, что обыч­ный по­ли­мор­физм (rs2231142, Q141K) АТФ-свя­зы­ва­ю­ще­го кас­сет­но­го транс­пор­те­ра G2 (ABCG2) свя­зан с уров­нем мо­че­вой кис­ло­ты в сы­во­рот­ке, то есть ABCG2 — важ­ный транс­пор­тер ура­тов. В на­сто­я­щем об­зо­ре об­суж­да­ет­ся роль по­ли­мор­физ­ма ABCG2 в те­че­нии по­даг­ры, воз­мож­ные этио­ло­ги­че­ские ме­ха­низ­мы и под­хо­ды к ле­че­нию. Ва­ри­ант ABCG2 141K, по­вы­ша­ю­щий уро­вень ура­тов, вы­зы­ва­ет неста­биль­ность в до­мене, от­ве­ча­ю­щим за свя­зы­ва­ние нук­лео­ти­дов, что ве­дет к сни­же­нию экс­прес­сии транс­пор­те­ра на по­верх­но­сти клет­ки и ухуд­ше­нию его ра­бо­ты. Из­ме­ня­ет­ся транс­порт бел­ка из яд­ра к ци­то­плаз­ма­ти­че­ской мем­бране, уси­ли­ва­ет­ся его рас­пад в про­те­а­со­мах, опо­сре­до­ван­ный убик­ви­ти­ном, а так­же де­по­ни­ро­ва­ние в агре­со­мах. У че­ло­ве­ка это ве­дет к сни­же­нию экс­кре­ции мо­че­вой кис­ло­ты поч­ка­ми и ки­шеч­ни­ком с по­сле­ду­ю­щим ком­пен­са­тор­ным уси­ле­ни­ем вы­ве­де­ния мо­че­вой кис­ло­ты с мо­чой. Ва­ри­ант ABCG2 141K не толь­ко ве­дет к ги­пе­ру­ри­ке­мии пу­тем по­вы­ше­ния на­груз­ки на поч­ки и недо­ста­точ­но­го вы­ве­де­ния мо­че­вой кис­ло­ты с мо­чой. По­яв­ля­ют­ся дан­ные о том, что этот ва­ри­ант бел­ка так­же уве­ли­чи­ва­ет риск раз­ви­тия по­даг­ры при на­ли­чии ги­пе­ру­ри­ке­мии, риск ран­не­го раз­ви­тия по­даг­ры, об­ра­зо­ва­ния то­фу­сов и пло­хо­го от­ве­та на ал­ло­пу­ри­нол. Кро­ме то­го, есть неко­то­рые дан­ные в поль­зу то­го, что на­ру­ше­ние функ­ции ABCG2 уси­ли­ва­ет на­ру­ше­ние функ­ции по­чек при хро­ни­че­ской бо­лез­ни по­чек, уси­ли­ва­ет си­стем­ный вос­па­ли­тель­ный от­вет и ослаб­ля­ет про­цесс ауто­фа­гии в клет­ках в от­вет на стресс. Эти дан­ные поз­во­ля­ют пред­по­ло­жить, что вос­ста­нов­ле­ние функ­ции ABCG2 при­не­сет боль­шую поль­зу па­ци­ен­ту. Бы­ло по­ка­за­но, что функ­цию и экс­прес­сию ABCG2 141K на по­верх­но­сти клет­ки мож­но вос­ста­но­вить с по­мо­щью кол­хи­ци­на и дру­гих низ­ко­мо­ле­ку­ляр­ных пре­па­ра­тов. Од­на­ко та­кую те­ра­пию сле­ду­ет про­во­дить с осто­рож­но­стью, по­сколь­ку ABCG2 на по­верх­но­сти клет­ки участ­ву­ет в ме­ха­низ­мах ле­кар­ствен­ной ре­зи­стент­но­сти.

Cleophas MC, Joosten LA, Stamp LK, Dalbeth N, Woodward OM, Merriman TR.
Pharmacogenomics and Personalized Medicine.
2017 Apr 20;10:129−142.
Ссылка на DOI

Спонсор выпуска новостей

ABCG2 polymorphisms in gout: insights into disease susceptibility and treatment approaches

Abstract

As a result of the association of a common polymorphism (rs2231142, Q141K) in the ATP-binding cassette G2 (ABCG2) transporter with serum urate concentration in a genome-wide association study, it was revealed that ABCG2 is an important uric acid transporter. This review discusses the relevance of ABCG2 polymorphisms in gout, possible etiological mechanisms, and treatment approaches. The 141K ABCG2 urate-increasing variant causes instability in the nucleotide-binding domain, leading to decreased surface expression and function. Trafficking of the protein to the cell membrane is altered, and instead, there is an increased ubiquitin-mediated proteasomal degradation of the variant protein as well as sequestration into aggresomes. In humans, this leads to decreased uric acid excretion through both the kidney and the gut with the potential for a subsequent compensatory increase in renal urinary excretion. Not only does the 141K polymorphism in ABCG2 lead to hyperuricemia through renal overload and renal underexcretion, but emerging evidence indicates that it also increases the risk of acute gout in the presence of hyperuricemia, early onset of gout, tophi formation, and a poor response to allopurinol. In addition, there is some evidence that ABCG2 dysfunction may promote renal dysfunction in chronic kidney disease patients, increase systemic inflammatory responses, and decrease cellular autophagic responses to stress. These results suggest multiple benefits in restoring ABCG2 function. It has been shown that decreased ABCG2 141K surface expression and function can be restored with colchicine and other small molecule correctors. However, caution should be exercised in any application of these approaches given the role of surface ABCG2 in drug resistance.