Отсутствие влияния уровня мочевой кислоты сыворотки на риск хронической болезни почек: исследование с менделевской рандомизацией

ПРЕДПОСЫЛКИ:

В исследованиях была показана сильная положительная связь между уровнем мочевой кислоты сыворотки (МКС) и риском хронической болезни почек (ХБП); однако является ли эта связь причинно-следственной, остается неясным. Мы оценили, согласуются ли генетические данные с влиянием уровня МКС на риск ХБП и расчетную скорость клубочковой фильтрации (рСКФ).

МЕТОДИКА И РЕЗУЛЬТАТЫ:

Применялся метод менделевской рандомизации (МР) для оценки наличия причинно-следственной связи. Мы воспользовались данными о полногеномной взаимосвязи (N = 110347 для МКС, N = 69374 для подагры, N = 133413 для рСКФ, N = 117165 для ХБП), данными электронных медицинских карт из Биобанка, Англия (N = 335212) и популяционных когорт, все данные приведены для лиц европейского происхождения по уровню МКС и ХБП. МР-анализ показал, что МКС не оказывает причинно-следственного влияния ни на уровень рСКФ, ни на риск ХБП во всех МР-анализах (все Р>0,05).

Данное отсутствие взаимосвязей противоречит эпидемиологическим результатам, полученным в 4х популяционных когортных исследованиях (изменение уровня МКС на 1 мг/дл (59,48 мкмоль/л) — снижение рСКФ на 1,99 мл/мин./1,73 м2; (95% ДИ от -2,86 до -1,11; Р = 8,08×10-6); отношение рисков [ОР] для ХБП: 1,48; (95% ДИ от 1,32 до 1,65; Р = 1,52×10-11)). Напротив, те же подходы МР показали, что МКС оказывает причинно-следственное влияние на риск развития подагры (оценка ОР в диапазоне от 3,41 до 6,04 на 1-мг/дл увеличения МКС, все P <10-3), что послужило в качестве положительного контроля для оценки используемого подхода.

В целом, проведённый МР-анализ обладал мощностью >99% для выявления причинно-следственного влияния уровня МКС на риск развития ХБП такой же силы, что связь УСК и ХБП, отмеченная в эпидемиологических исследованиях. К ограничениям этого исследования относятся пожизненный эффект генетических изменений, не являющихся идентичными кратковременным изменениям, невозможность изучения неевропейских популяций и некоторое перекрытие выборки между наборами данных, используемыми в исследовании.

ВЫВОДЫ:

Полученные данный из серии исследований с использованием генетических данных не подтвердили наличие причинно-следственной связи между уровнем МКС и рСКФ или риском развития ХБП. Вероятность, что снижение уровня МКС может повлиять на риск развития ХБП, остается низкой.

Jordan DM, Choi HK, Verbanck M, Topless R, Won HH, Nadkarni G, Merriman TR, Do R.
PLoS Med. 2019 Jan 15; 16 (1): e1002725
doi: 10.1371/journal.pmed.1002725. eCollection 2019 Jan.

eng

No causal effects of serum urate levels on the risk of chronic kidney disease: A Mendelian randomization study

BACKGROUND:

Studies have shown strong positive associations between serum urate (SU) levels and chronic kidney disease (CKD) risk; however, whether the relation is causal remains uncertain. We evaluate whether genetic data are consistent with a causal impact of SU level on the risk of CKD and estimated glomerular filtration rate (eGFR).

METHODS AND FINDINGS:

We used Mendelian randomization (MR) methods to evaluate the presence of a causal effect. We used aggregated genome-wide association data (N = 110,347 for SU, N = 69,374 for gout, N = 133,413 for eGFR, N = 117,165 for CKD), electronic-medical-record-linked UK Biobank data (N = 335,212), and population-based cohorts (N = 13,425), all in individuals of European ancestry, for SU levels and CKD. Our MR analysis showed that SU has a causal effect on neither eGFR level nor CKD risk across all MR analyses (all P > 0.05).

These null associations contrasted with our epidemiological association findings from the 4 population-based cohorts (change in eGFR level per 1-mg/dl [59.48 μmol/l] increase in SU: -1.99 ml/min/1.73 m2; 95% CI -2.86 to -1.11; P = 8.08×10−6; odds ratio [OR] for CKD: 1.48; 95% CI 1.32 to 1.65; P = 1.52×10−11). In contrast, the same MR approaches showed that SU has a causal effect on the risk of gout (OR estimates ranging from 3.41 to 6.04 per 1-mg/dl increase in SU, all P < 10−3), which served as a positive control of our approach.

Overall, our MR analysis had >99% power to detect a causal effect of SU level on the risk of CKD of the same magnitude as the observed epidemiological association between SU and CKD. Limitations of this study include the lifelong effect of a genetic perturbation not being the same as an acute perturbation, the inability to study non-European populations, and some sample overlap between the datasets used in the study.

CONCLUSIONS:

Evidence from our series of causal inference approaches using genetics does not support a causal effect of SU level on eGFR level or CKD risk. Reducing SU levels is unlikely to reduce the risk of CKD development.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

This site is protected by reCAPTCHA and the Google Privacy Policy and Terms of Service apply.