Источники мочевой кислоты — пуриновые основания аденин и гуанин. Выделяют два вида гиперпродукции мочевой кислоты.

• Первичная гиперпродукция связана с дефектами ферментативной системы синтеза мочевой кислоты. К настоящему времени доказано наличие двух таких дефектов: недостаточность гипоксантин-гуанинфосфорибозил трансферазы и повышение активности рибозофосфат пирофосфокиназы. Эти ферменты контролируются генами, сцепленными с X-хромосомой, поэтому первичная гиперпродукция возникает только у лиц мужского пола. При поступлении в организм с пищей избыточного количества субстратов для образования пуринов начинается гиперпродукция мочевой кислоты.

• Вторичная гиперпродукция обусловлена повышенным распадом клеток при гемобластозах, парапротеинемиях, хроническом гемолизе, проведении противоопухолевой химиотерапии, а также характерна для лиц, злоупотребляющих алкоголем. Гиперурикемия нередко сопутствует псориазу, хотя клинические проявления подагры при этом развиваются редко.

Два серьезных нарушения, оба достаточно хорошо описаны, связаны с недостатками в пуриновом обмене: синдром Леша-Нихана и тяжелое комбинированное иммунодефицитное заболевание (SCID). Синдром Леша-Нихана является результатом потери функционального гена HGPRT. Расстройство наследуется как связанная с полом черта с геном HGPRT на Х-хромосоме (Xq26-q27.2). Пациенты с этим дефектом проявляют не только тяжелые симптомы подагры, но также серьезную неисправность нервной системы. В наиболее серьезных случаях пациенты прибегают к саморазрушению. Смерть обычно возникает прежде, чем пациенты достигнут двадцатилетия.

SCID относится к группе потенциально смертельных расстройств из-за комбинированной потери функции как T-, так и B-лимфоцитов. Существует, по меньшей мере, 13 известных и охарактеризованных генетических причин SCID. Наиболее распространенной (45%) причиной SCID является Х-связанное расстройство, вызванное потерей функции общей гамма-γ-цепи рецептора Т-клеток и других рецепторов интерлейкина (IL). Вторая наиболее распространенная (15%) форма SCID вызвана дефектами фермента аденозиндезаминазы, ADA. Это фермент, ответственный за превращение аденозина в инозин в катаболизме пуринов. Этот дефицит избирательно приводит к разрушению B и T лимфоцитов, клеток, которые создают иммунные ответы. В отсутствие ADA дезоксиаденозин фосфорилируется с образованием уровней dATP, которые в 50 раз выше, чем обычно. Уровни особенно высоки в лимфоцитах, которые имеют обильное количество спасительных ферментов, включая нуклеозид-киназы. Высокие концентрации dATP ингибируют рибонуклеотидредуктазу (см. Ниже), тем самым предотвращая образование других dNTP. Чистым эффектом является ингибирование синтеза ДНК. Поскольку лимфоциты должны быть способны резко размножаться в ответ на антигенный вызов, невозможность синтезировать ДНК серьезно ухудшает иммунные реакции и болезнь. Накопительный dATP также индуцирует разрывы ДНК-цепей в не делящихся лимфоцитах посредством прямой активации основной протеазы (каспаза 9), участвующих в апоптозе (запрограммированная гибель клеток). Кроме того, активность S-аденозиломоцистеинагидролазы заметно ингибируется 2'-дезоксиаденозином, что приводит к накоплению S-аденозилгомоцистеина, что, в свою очередь, приводит к уменьшению синтеза S-аденозилметионина (AdoMet), критического субстрата в реакциях трансметилирования. ADID с дефицитом SCID обычно смертелен в младенчестве, если не приняты специальные защитные меры. Менее тяжелый иммунодефицит возникает при отсутствии активности пуриновой нуклеозидфосфорилазы (PNP), другого фермента, разрушающего пурин.

Одно из многих заболеваний, связанных с сохранением гликогена, болезнь Гирке также приводит к чрезмерному производству мочевой кислоты. Это расстройство является следствием дефицита глюкозо-6-фосфатазной активности. Повышенная доступность глюкозо-6-фосфата увеличивает скорость потока через пентозо-фосфатный путь, что приводит к повышению уровня рибозо-5-фосфата и, следовательно, ФРДФ. Увеличение ФРДФ приводит к избыточному биосинтезу пуринов с последующим катаболизмом к мочевой кислоте.